• Manifestaciones neurológicas de la esclerosis tuberosa

    1. EPILEPSIA
    La epilepsia es el síntoma neurológico más frecuente y una de las causas más importantes de morbi-mortalidad en el CET (Chu-Shore et al; 2010). La prevalencia difiere según las series, apareciendo entre el 80-90% de los pacientes (Pascual-Castroviejo et al, 2006; Roach, Sparagana 2004; Staley et al, 2011; Napolioni, Curatolo 2008; Chu-Shore et al, 2010).
    Las crisis comienzan típicamente en la infancia temprana, en el primer año de vida (Curatolo et al; 2008). El 80% de los pacientes tienen su primera crisis en los tres primeros años de vida (Chu-Shore et al; 2010). También se han descrito casos de inicio prenatal, en la adolescencia o en la edad adulta (Staley et al; 2011). Los pacientes con CET tienen aumentado el riesgo de padecer epilepsia a lo largo de su vida, se ha visto que hasta un 12% de pacientes adultos con CET sin historia previa de crisis, en la etapa de adulto presentaron algún tipo de crisis, y la probabilidad de desarrollar epilepsia después de haber tenido una crisis es cercana al 100% (Chu-Shore et al; 2010).
    La semiología de las crisis puede cambiar con la edad (Staley et al; 2011).  Puede haber cualquier tipo de crisis (parcial simple, parcial compleja, crisis tónico-clónico generalizadas, atónicas, mioclónicas, ausencias atípicas, espasmos) (Crino et al, 2006; De Vries, 2010; Napolioni, Curatolo 2008; Thiele, 2004). La mayoría tienen inicio parcial con o sin generalización secundaria rápida,  sin embargo hay pacientes que también presentan crisis de inicio generalizado. Las crisis parciales preceden, coexisten o se mezclan con los espasmos (Curatolo et al; 2008). Prácticamente todos los pacientes con espasmos infantiles desarrollan otro tipo de crisis y más de la mitad de los pacientes presentan múltiples tipos de crisis (Chu-Shore et al; 2010). Los espasmos infantiles no forman parte de un síndrome de West típico, en el electroencefalograma (EEG) no encontramos la típica hipsarritmia y los espasmos son asimétricos (Thiele; 2004). 
    En el EEG se pueden ver anomalías epileptiformes focales o multifocales. Durante la fase REM del sueño estas anomalías tienden a generalizarse.  Finalmente en el EEG suelen apreciarse complejos de punta-onda lentos sincrónicos y bilaterales (Curatolo et al, 2008; Thiele; 2004).  
    El control temprano de las crisis es crucial y previene el desarrollo de una encefalopatía epiléptica (Curatolo et al; 2008). Las crisis son a menudo refractarias al tratamiento (Chu-Shore et al, 2010; Crino et al, 2006).

    BIBLIOGRAFÍA
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    2. RETRASO MENTAL
    La mayoría  de los pacientes con CET (60-70%) tienen una inteligencia normal (Curatolo et al, 2008; De Vries, 2010; Franz et al, 2010; Prather, de Vries; 2004; Winterkorn et al, 2007), pero pueden presentar alteraciones específicas en la memoria, atención o habilidades ejecutivas (Curatolo et al, 2008; De Vries, 2010). Entre un 30-40% presentan retraso mental profundo (cociente intelectual menor o igual a 20) (Franz et al, 2010; Napolioni, Curatolo 2008; De Vries, 2010; Prather, de Vries; 2004).
    Los principales factores de riesgo para el desarrollo de retraso mental son: inicio de las crisis en el primer año de vida, epilepsia refractaria y espasmos infantiles (Curatolo et al, 2008; Husain et al, 2000; Napolioni, Curatolo 2008; Ruggieri, Arberas 2003; Staley et al, 2011; Winterkorn et al, 2007). También se han asociado a peor pronóstico cognitivo las mutaciones en el gen TSC2 y la presencia de tuberomas en determinadas regiones (Au et al, 2008; Curatolo et al, 2008; Winterkorn et al, 2007). Las mutaciones en TSC1 se asocian a menor tasa de retraso mental (Dabora et al; 2001). La edad de inicio de las crisis se correlaciona con el desarrollo cognitivo independientemente de la presencia de espasmos infantiles  (Chu-Shore et al; 2010). Tanto el número de tuberomas como la historia de espasmos infantiles están asociados con  mayor tasa de retraso mental, independientemente uno del otro.  El número de tuberomas está directamente relacionado con el rendimiento cognitivo, y tener más de siete  implica peor pronóstico (Crino et al, 2006; O’Callaghan et al, 2004).

     

    BIBLIOGRAFÍA
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    3. AUTISMO
    Aproximadamente el 25% de los pacientes con CET tienen criterios de autismo y entre 40-50% presentan algún criterio de trastorno de espectro autista (De Vries, 2010; Franz et al, 2010; Wiznitzer, 2004), sin embargo  la prevalencia de CET en el autismo es del 1-4%.  En el CET no hay diferencias entre sexos, a diferencia de lo que ocurre en el autismo en general (Wiznitzer; 2004).
    La presencia de tuberomas en el lóbulo temporal y la historia de espasmos infantiles se han relacionado con aumento del riesgo padecer trastorno del espectro autista (Artigas et al, 2005; Bolton et al, 2002;  Jozwiak et al, 1998; Wiznitzer; 2004).

     

    BIBLIOGRAFÍA
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    4. PROBLEMAS DE CONDUCTA Y PSIQUIÁTRICOS
    Hay varios problemas de conducta y psiquiátricos que se pueden observar en el CET como: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad en el 50% y trastornos del sueño (De Vries, 2010; Napolioni, Curatolo 2008; Prather, de Vries; 2004; De Vries et al, 2005).  Otros como rabietas, depresión, ansiedad y conductas agresivas (Artigas et al, 2005; Bolton et al, 2002;  De Vries et al, 2005; Jozwiak et al, 1998; Prather, de Vries; 2004).  Estos problemas son más frecuentes en niños con retraso mental, entre 60-70%, y en niños con inteligencia normal entre 20-30% (Prather, de Vries; 2004). 

     

    BIBLIOGRAFÍA
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    5. TUBEROMAS CORTICALES

    Se caracterizan por la proliferación de células gliales y neuronas (Curatolo et al, 2008; Grajkowska et al, 2010). Se localizan en la unión de la sustancia blanca y sustancia gris (DiMario, 2004; Franz et al, 2010).  La mayoría son supratentoriales, aunque en un 8-15% de los pacientes desarrollan tuberomas en el cerebelo (DiMario, 2004; Grajkowska et al, 2010). Son variables en tamaño y suelen ser numerosos.  Pueden ocupar un hemisferio completamente, dando lugar a hemimegalencefalia, y a menudo se radian a través de la sustancia blanca central y superficie ventricular (Franz et al, 2010; Grajkowska et al, 2010). Histológicamente las células predominantes son neuronas displásicas grandes, células gigantes y astrocitos dismórficos.  Estas neuronas displásicas interrumpen la orientación normal de la corteza cerebral, perdiendo la estructuración normal en 6 capas, y la arborización dendrítica (Curatolo et al, 2008; Franz et al, 2010; Grajkowska et al, 2010).   En ellos hay un aumento de la excitabilidad ligada a NMDA y disminución de la inhibición ligada al GABA (Curatolo et al; 2008). Se pueden diagnosticar intraútero por RM fetal, ya que proliferan desde la 7-12 semana de edad gestacional. 
    En la RM craneal en neonatos y niños pequeños muestran aumento de señal en T1 y disminución de señal en T2, en niños mayores y adultos se observa hipointensidad en T1 e hiperintensidad en T2 y secuencias FLAIR (Grajkowska et al; 2010). Pueden tener una degeneración quística y calcificarse, cuya incidencia aumenta con la edad (Crino et al, 2006; Grajkowska et al, 2010). La degeneración quística en secuencias FLAIR se ve como una pérdida de señal a nivel central y aumento de señal en la periferia del tuberoma, esto es más frecuente verlo en niños mayores de 7 años.  En la espectroscopia los tuberomas muestran disminución del pico de N-Acetyl Aspartato (NAA) y aumento del pico de mioinositol (Grajkowska et al; 2010).

    BIBLIOGRAFÍA
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    6. NÓDULOS SUBEPENDIMARIOS
    Aparecen el 80% de los pacientes con CET (Artigas et al, 2005; Grajkowska et al, 2010). Se desarrollan desde la vida fetal, y a menudo degeneran o se calcifican a lo largo de la vida. Son hamartomas que se localizan en la pared de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo.  Algunos protruyen hacia la cavidad ventricular (DiMario; 2004).  Normalmente son asintomáticos.  Tienen un tamaño menor de 1cm de diámetro.  Histológicamente están compuestos por células gigantes y células gliales, a veces están completamente calcificados. En la RM son nódulos irregulares con señal variable, normalmente hipointensos en T2 por la calcificación.  El proceso de calcificación aumenta con la edad, de modo que, los neonatos tienen nódulos no calcificados por ello son hiperintensos en T1 (Curatolo et al, 2008; Grajkowska et al, 2010). Los nódulos calcificados se visualizan mejor con TC craneal (DiMario, 2004; Roach, Sparagana 2004).  Los nódulos mayores de 5mm que se localiza cerca del agujero de Monro, no calcificados y que realzan con gadolinio en la RM craneal tienen alta probabilidad de evolucionar a un astrocitoma de células gigantes.   La transformación a astrocitoma de células gigantes es un proceso gradual con mayor probabilidad de que ocurra en las dos primeras décadas de la vida (Curatolo et al; 2008).

     

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    7. ASTROCITOMA DE CÉLULAS GIGANTES (SEGA)

    Son tumores benignos de crecimiento lento formado por células gliales y neuronales,  es el tumor cerebral más frecuente en pacientes con CET (Curatolo et al, 2008; Goh et al, 2004; Pascual-Castroviejo et al, 2010).  La prevalencia oscila entre el 5 y el 20% de los pacientes (Curatolo et al, 2008; Franz et al, 2010; Goh et al, 2004; Pascual-Castroviejo et al, 2010). Histológicamente tiene gruesas fibrillas y grandes núcleos redondos u ovalados, son tumores muy vascularizados y a menudo contienen numerosas calcificaciones (Grajkowska et al, 2010; Pascual-Castroviejo et al, 2010).  Pese a que se trata de un tumor histológicamente benigno, puede tener un comportamiento y una evolución no tan benignos, que acarrean problemas severos e incluso la muerte (Pascual-Castroviejo et al; 2010). Se ha descrito incluso un caso de SEGA congénito, que se identificó como una masa cerebral en la semana 19 de gestación en una madre sin criterios diagnósticos de CET, se confirmó que era un SEGA durante los 4 primeros días de la vida mediante TC craneal (Curatolo et al, 2008; Pascual-Castroviejo et al, 2010; Sparagana, Roach 2000). Los SEGAs típicamente se diagnostican entre los 5 y 10 años de la vida y la mayoría de los pacientes que presentan este tumor muestran la sintomatología clínico-patológica entre los 8 y los 19 años (DiMario, 2004; Pascual-Castroviejo et al, 2010; Sparagana, Roach 2000). Los SEGAs congénitos son raros (Sparagana, Roach; 2000). Generalmente son unilaterales y se sitúan en las inmediaciones de los agujeros de Monro (Pascual-Castroviejo et al; 2010), pero también pueden ser bilaterales (Franz et al; 2010). Su crecimiento a través del agujero de Monro puede causar obstrucción en la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), producir hidrocefalia, hipertensión intracraneal e incluso la muerte (Crino et al, 2006; Curatolo et al, 2008).  Alrededor del 10% se origina en los nódulos subependimarios que protruyen las paredes del tercer y cuarto ventrículos (Crino et al, 2006; Pascual-Castroviejo et al, 2010).
    Se considera que los criterios que debe reunir el astrocitoma subependimario de células gigantes asociado al CET para su diagnóstico preoperatorio son: lesión en la zona de uno o los dos agujeros de Monro, tamaño mayor de 5mm y que su calcificación sea incompleta. Una vez constatados estos criterios, la extirpación debe realizarse lo antes posible (Goh et al, 2004; Pascual-Castroviejo et al, 2010).
    Se observan alteraciones en el cerebelo en un 25% de los pacientes con CET (Sparagana, Roach; 2000).

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    8. OTRAS LESIONES

    Las líneas de migración de la sustancia blanca se pueden observar desde la superficie de un nódulo subependimario hasta un tuberoma o hasta la corteza cerebral, y desde la superficie ventricular hasta la corteza cerebral. También se han descrito agenesia parcial del cuerpo calloso, áreas de displasia cortical, aneurismas intracraneales (DiMario; 2004).

    BIBLIOGRAFIA
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