• Trastorno de las aminas biógenas

    Se encuentran en relación con la alteración en la biosíntesis de catecolaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina, la serotonina o alteraciones en cofactores como la tetrahidropterina (BH4). La ruta metabólica aparece representada en la Fig.2

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    Las aminas biógenas son imprescindibles para un neurodesarrollo adecuado. Su alteración puede implicar además la regulación del ciclo vigilia-sueño, el apetito, el aprendizaje o el comportamiento (fundamentalmente vía noradrenérgica), el sistema extrapiramidal (vía dopaminérgica) o la regulación de la temperatura corporal (vía serotoninérgica). En este apartado citaremos por su mayor relevancia:
    - El déficit de la Tirosina Hidroxilasa (TH)
    - El déficit de la decarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos (DCAA)
    - La deficiencia de la Dopamina β-hidroxilasa
    - La deficiencia de la monoamino oxidasa
    - Déficit de la síntesis de pterinas

    • DÉFICIT DE TIROSINA HIDROXILASA (TH)

    Enfermedad rara de herencia autosómica recesiva.
    Clínica: encefalopatía grave progresiva de presentación muy temprana, distonía DOPA-sensible, crisis óculogiras, parkinsonismo, temblor, miosis, ptosis, aumento de secreciones orofaríngeas e hipotonía.
    Diagnóstico: en LCR se encuentran concentraciones bajas de HVA y MHPG, en plasma se pueden encontrar niveles elevados de prolactina y en orina niveles normales/bajos de HVA.
    Tratamiento: la suplementación con dosis bajas de L-DOPA puede mejorar los síntomas. Pueden ser también útiles los inhibidores de la MAO.

    •  DÉFICIT DE DECARBOXILASA DE  L-AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS (DCAA)

    Trastorno de herencia autosómica recesiva.
    Clínica: hipotonía axial e hipertonía periférica, irritabilidad, trastorno de sueño, crisis óculogiras, movimientos coreoatetósicos y distonía orofacial y/o de cuello. Además puede asociar trastornos endocrinológicos, atrofia cerebral y trastornos de la migración neuronal.
    Diagnóstico: el patrón bioquímico se caracteriza por aumento de L-DOPA, su metabolito 3-OMD y de 5-HTP, y niveles muy bajos de 5HIAA y HVA en LCR. En plasma y orina se elevan las mismas moléculas que en LCR y en orina además el VLA, con niveles normales de pterinas.
    Tratamiento: pueden ser útiles los agonistas de receptores dopaminérgicos, inhibidores de la MAO, anticolinérgicos y piridoxina (este último como cofactor enzimático). 

    •  DEFICIENCIA DE DOPAMINA Β-HIDROXILASA

    Clínica: suele cursar como una neuropatía autonómica con episodios sincopales espontáneos y de hipotensión ortostática desencadenados por estrés o ejercicio. Su diagnóstico suele retrasarse hasta la adolescencia. Pueden asociar hipotermia, hipoglucemia y ptosis palpebral.
    Diagnóstico: se produce una alteración en la vía dopaminérgica. En LCR se encuentran concentraciones elevadas de HVA, dopamina y levodopa, y ausencia de MHPG. El descenso en el cociente plasmático norepinefrina/dopamina es patognomónico.
    Tratamiento: la dihidroxi-fenil-serina puede mejorar la sintomatología.

    • DEFICIENCIA DE MONOAMINO OXIDASA (MAO)

    Se conocen dos defectos enzimáticos: MAO-A y MAO-B que pueden cursar aislados o combinados. Se caracterizan fundamentalmente por alteraciones psiquiátricas y comportamentales. No existe tratamiento eficaz en la actualidad.

    • DÉFICIT DE LA SÍNTESIS DE PTERINAS

    - CONCEPTOS GENERALES
    En la hidroxilación de los aminoácidos aromáticos fenilalanina, tirosina y triptófano interviene un cofactor común: la tetrahidropterina (BH4). Su alteración repercutirá en la síntesis y por lo tanto en los niveles de los neurotransmisores dopamina y serotonina. Para entender estas alteraciones es necesario conocer que la biosíntesis de BH4 tiene un mecanismo independiente a partir de la guanosina trifosfatasa (GTP). Fig 3.

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    La GTP ciclohidrolasa 1 (GTPCH) es la primera enzima que interviene y la más relevante. La alteración de la misma da lugar a una enfermedad conocida como enfermedad de Segawa. Esta alteración y el déficit de dihidropteridina reductasa cursarán sin hiperfenilalalinemia a diferencia de otras alteraciones de esta cascada metabólica. Clínicamente estos trastornos comparten características de la deficiencia de dopamina y serotonina como la hipotonía, la distonía o las crisis óculogiras.
    - DIAGNÓSTICO
    Es necesaria la recogida de orina para la determinación de pterinas (neopterina y biopterina) y LCR para la determinación neurotransmisores y pterinas siguiendo un protocolo riguroso descrito en el apartado 2.3. Se puede realizar determinación enzimática en eritrocitos.

    DEFICIENCIA DE GTP CICLOHIDROLASA 1

    La forma autosómica dominante se conoce también como Enfermedad de Segawa cuyo gen se localiza en el cromosoma 14. Hasta en un 50% de los pacientes puede no existir historia familiar.
    Clínica: se caracterizada por una distonía DOPA-sensible con marcada fluctuación diurna que suele presentarse entre los 4 y 8 años de edad. La manifestación inicial más frecuente suele ser distonía distal de extremidades inferiores con posturas anómalas del pie que dificulta la marcha. Los síntomas empeoran a lo largo del día y mejoran con el sueño. Los reflejos miotáticos suelen estar exaltados y el reflejo cutáneo plantar puede ser extensor.
    Diagnóstico: en LCR están disminuidos los niveles de biopterina, neopterina y HVA.
    Tratamiento: la L-Dopa a dosis bajas asociada a carbidopa mejora los síntomas hasta la remisión completa o casi completa.
    Existe una forma autosómica recesiva deficiencia de GTP ciclohidrolasa muy poco frecuente que cursa con retraso psicomotor, hipotonía, convulsiones, hipertermia y crisis óculogiras. El tratamiento en estos pacientes, salvo en casos aislados descritos recientemente, no suelen ser satisfactorio.

    DEFICIT DE SEPIAPTERINA REDUCTASA
    Enfermedad rara cuya alteración metabólica reside en el bloqueo de la conversión de BH4 a biopterina (BP); sin embargo, los niveles de BP se encuentran en rango normal debido a la existencia de una ruta metabólica alternativa. 
    Clínica: inicio entre los 2-6 meses de vida con retraso del desarrollo e hipotonía generalizada, que puede persistir o reemplazarse por espasticidad de miembros y signos piramidales. Se suele acompañar de crisis óculogiras y movimientos distónicos que suelen presentar una variación diurna. Además pueden presentar temblor parkinsoniano y signos disautonómicos.
    Diagnóstico: el LCR muestra valores muy elevados de BP y normales de neopterina y disminución de HVA y 5HIA. La determinación de la elevación de sepiapterina en LCR necesita métodos especiales. Se pueden detectar niveles bajos de sepiapterina reductasa en fibroblastos.
    Tratamiento: la L-Dopa/carbidopa produce mejoría clínica llamativa. También se ha empleado tratamiento con 5HTP.  

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