• Diagnóstico de la neurofibromatosis tipo I

    Actualmente el diagnóstico de neurofibromatosis se puede realizar por criterios clínicos o por estudio genético.
    1/ Criterios clínicos:

    El Instituto Nacional de Salud de EEUU definió en 1988 un consenso de criterios clínicos para el diagnóstico de NF1:

    Criterios diagnósticos:
    Al menos 2 criterios de los siguientes:

    1. Al menos 6 manchas café con leche de diámetro superior a 5 mm en prepúberes y superior a 15 mm en los púberes.
    2. Presencia de moteado axilar e inguinal (efélides).
    3. Al menos 2 neurofibromas o bien un neurofibroma plexiforme.
    4. Glioma de vía óptica.
    5. Al menos 2 nódulos de Lysch.
    6. Lesiones óseas sugerentes de NF1: displasia de esfenoides, adelgazamiento de la cortical de huesos largos con o sin pseudoartrosis.
    7. Un familiar de primer grado con NF1 definida (padres, hermanos e hijos).

    Estos criterios están aún vigentes. Durante estos años algunos autores han considerado que otros criterios diagnósticos deberían admitirse debido a la frecuencia con la que se presentan en estos pacientes. Es el caso de la presencia de hiperseñales en T2 en la RM craneal que se presentan hasta en un 70% según estudios, o de las anormalidades coroideas cuya frecuencia se ha llegado a referir de hasta el 100%. Otros autores consideran que no es necesario introducir ni cambiar los criterios diagnósticos. Tampoco la identificación de la mutación genética ha dejado atrás estos criterios diagnósticos dado que el estudio por  métodos directos llega al diagnóstico hasta un 75% según series. 

    Sin embargo el diagnóstico por criterios clínicos en la infancia no siempre es fácil, dado que muchas de las manifestaciones clínicas van apareciendo con la edad. La primera manifestación clínica en la infancia suele ser las MCCL a lo largo del primer año de vida, pero si no tienen una historia familiar positiva lo más probable es que el diagnóstico se retrase. El diagnóstico definitivo puede hacerse en la mayoría de los pacientes sobre los 4 años de edad (las efélides suelen aparecer alrededor de esa edad) y  en el 95% a los 11 años.
    Además el recientemente descrito síndrome de Legius con fenotipo similar a la NF1, ha planteado de nuevo que los criterios diagnósticos de NF1 deben ser revisados dado que en la actualidad se consideran diagnóstico de NF1 el cumplir los criterios de MCCL y pecas axilares /inguinales, y ambas manifestaciones pueden observarse en el Sindrome de Legius.

    2/ Estudio genético:

    La determinación genética es posible aunque con una limitada utilidad, complicada aún más por el tamaño del gen y el gran número de mutaciones. Si se añade  a ésto el hecho de que aún no se ha establecido una correlación fenotipo-genotipo clara se entiende que no sea imprescindible el diagnóstico molecular. La identificación de la mutación causante de la enfermedad es un trabajo difícil, laborioso que se demora mucho tiempo y en ocasiones no fructífero. Permite el diagnóstico hasta un 95% o más según series (10). Para algunos autores no está indicado el estudio genético ya que también a los 11 años de edad se alcanza el diagnóstico hasta en el 95% a los 11 años de edad. En ausencia de hallazgos clínicos de NF1 en los padres el porcentaje de tener otro hijo con NF1 es muy bajo, de menos del 1%.

    En la actualidad se realizan 2 tipos de estudios genéticos:
    Estudios genéticos indirectos (estudios de ligamiento genético):
    - para obtener conclusiones de este tipo de estudios es necesario que en la familia existan al menos dos individuos afectados con diagnóstico clínico certero. No podrá ser utilizado para el diagnóstico de los casos esporádicos.

    Estudios genéticos directos : Identificación de la mutación causante de la enfermedad. Pueden detectar deleciones, inserciones grandes y pequeñas, y/o diferentes tipos de mutaciones puntuales, y que pueden aparecer en cualquier localización del gen.
    Si un progenitor tiene NF1 con mutación identificada es posible el diagnóstico prenatal con vellosidad corial o amniocentesis mediante el estudio de ADN fetal.

    Hasta la actualidad no se ha demostrado relación genotipo-fenotipo, aunque si se han descrito las siguientes asociaciones: La deleción completa del gen NF-1 (que presentan un 5% de todos los pacientes con NF-1) se asocia a neurofibromas numerosos y precoces, mayor frecuencia de anomalías cognitivas, anomalías estructurales cerebrales, rasgos dismórficos e hipercrecimientos y malignización.
    La deleción de 3pb del exon 17 se relaciona con anomalías pigmentarias en ausencia de neurofibromas.

    DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

    -Como la mayoría de pacientes acudirán por MCCL, el primer diagnóstico diferencial debe realizarse entre MCCL y otras lesiones pigmentarias. Efélides, léntigos e hiperpigmentaciones postinflamatorias pueden ser confundidas con MCCL.

    - El siguiente paso en pacientes con MCCL es ver si estas se asocian algún síndrome ya que la presencia de 1ó 2 MCCL en la población general es relativamente común. Hay que tener en cuenta que entre el 10 y el 20% de la población presenta de 1a 3 MCCL generalmente de pequeño tamaño que en algunos casos pueden  regresar por lo que es importante buscar si se asocian algún síndrome en el caso de que éstas sean más numerosas.
    La NF1 es el que se asocia de forma más común, pero otros síndromes también pueden estar asociados a MCCL.

    Síndromes que tienen una fuerte asociación con MCCL:

    1/ NF1 y otras formas de neurofibromatosis (NF2, MCCL múltiples familiares, Neurofibromatosis segmentaria..)
    2/ Síndrome de Legius: previamente conocido como NF1-Like.
    En las últimas publicaciones se describe como MCCL que pueden estar asociadas a pecas inguinales y/o axilares con mutaciones en el gen SPRED1 en el cromosoma 15q 13.2 . 
    3/ Síndrome de McCune Albright
    4/ Síndromes con alteraciones en la reparación del ADN
    5/ Síndromes de cromosomas en anillo
    6/ Síndrome de LEOPARD
    7/ Síndrome de Cowden
    8/ Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba
    Otros con baja asociación a MCCL, aunque pueden presentarlas: Ataxia-Teleangiectasia, Síndrome Bloom, Anemia de Fanconi, Síndrome de Nijmegen, Síndrome de Russell-Silver, Esclerosis tuberosa, Síndrome de Turner, síndrome de Noonan, la neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, Síndrome de Johanson-Blizzard, Síndrome de Rubinstein-Taybi, Síndrome de Kabuki…

    También hay enfermedades que causan tumores que pueden ser confundidos con neurofibromas y llevar a un error diagnóstico de NF1. Y lo mismo ocurre con síndromes que causan un crecimiento anormal produciendo un hipercrecimiento localizado.

    También es necesario hacer el diagnóstico diferencial con síndromes que presenten un hipercrecimiento localizado (Síndrome de Klippel-Trenauny-Weber, síndrome de Proteus), y enfermedades que causen tumores que puedan ser confundidos con neurofibromas (Lipomatosis, fibromatosis, Síndrome de Banayan-Riley-Ruvalcaba o neoplasia endocrina múltiple tipo 2 B).

    Se han descrito descrito otras formas de neurofibromatosis que hay que conocer para realizar el
    diagnóstico diferencial. 

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