• Hipotermia cerebral moderada en la encefalopatía hipoxico isquémica

    La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es una causa importante de daño neurológico agudo en el recién nacido (RN) a término o casi término.
    A pesar de observarse una tendencia descendente en la incidencia de la EHI moderada y grave en los últimos años, ésta sigue siendo del 0,49 por 1000, lo que implica que entre 500 y 1.500 RN vivos por año en España, presentarán una EHI significativa (moderada/grave) al nacer, con las importantes consecuencias, tanto en términos de morbimortalidad neonatal como discapacidad neurológica a largo plazo, lo que hace que esta entidad constituya un importante problema sociosanitario.
    Durante todo el siglo XX, no se disponía de ninguna aproximación terapéutica específica que permitiese prevenir o aminorar el daño cerebral asociado a la agresión cerebral hipóxico-isquémica perinatal. El manejo de estos pacientes se restringía a aportar cuidados de soporte general, así como tratar las complicaciones asociadas y las crisis convulsivas.
    Afortunadamente, en los últimos años, diversos ensayos clínicos, han demostrado que la reducción de la temperatura corporal en 3-4º C (hipotermia moderada) mediante un enfriamiento corporal total o selectivo de la cabeza, iniciado precozmente (antes de las 6 h de vida) y mantenido durante 72 h, es una intervención eficaz para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor en los niños que sobreviven tras una agresión hipóxico-isquémica perinatal. Sin embargo, esta técnica es útil siempre que se aplique siguiendo protocolos estrictos de enfriamiento y de recalentamiento, en unidades neonatales de nivel III (nivel de evidencia 1a).
    Se desconocen con exactitud los mecanismos que producen el efecto terapéutico de la hipotermia. El mecanismo principal, parece ser la disminución del metabolismo cerebral (5% de reducción por cada grado centígrado de descenso en la temperatura cerebral), pero la hipotermia tiene además una acción múltiple suprimiendo importantes vías de lesión como son el disminuir la formación de radicales libres de oxígeno, manteniendo así el potencial de membrana mitocondrial, y reducir la muerte celular programada o apoptosis (principal forma de muerte neuronal en el cerebro inmaduro).
    Para la neuroprotección mediante hipotermia, se necesitan una serie de requisitos:

    •  Identificación de los recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica candidatos.

    El término de EHI de origen perinatal señala la existencia de un trastorno de disfunción neurológica aguda producido por una deprivación de oxígeno o pobre perfusión tisular durante el parto. Es por ello, que para que este diagnóstico pueda ser establecido, esa preciso la presencia de ciertos indicadores:

    - Datos perinatales compatibles con situación de hipoxia-isquemia periparto:
    Estado fetal no tranquilizador durante la monitorización fetal y/o un pH patológico obtenido del cuero cabelludo del feto; la existencia de un evento hipóxico centinela (prolapso de cordón, desprendimiento de placenta, rotura uterina, exanguinación fetal) y la existencia de una distocia de parto.
    -Estado objetivo de afectación perinatal:

    • pH de cordón (o pH en la 1ª hora de vida en ausencia de pH de arteria de cordón umbilical) ≤ 7,0
    • Déficit de bases ≥16.
    • Apgar a los 5 min ≤ 5
    • Necesidad de reanimación con presión positiva intermitente durante más de 10 min.

    - La presencia de encefalopatía clínica significativa (moderada/grave) es un criterio imprescindible, pues la hipotermia sólo ha demostrado un efecto beneficioso en estos grupos de neonatos con EHI.
    Graduación clínica de la encefalopatía hipóxico-isquémica. La evaluación clínica inicial del grado de encefalopatía no siempre es fácil, especialmente si el RN ha recibido medicación antiepiléptica o sedo analgesia. Son signos precoces sugestivos de encefalopatía significativa: el retraso en el inicio de movimientos respiratorios o la presencia de apnea tras la reanimación; la existencia de hipotonía y/o hipoactividad motora acusada; la presencia de convulsiones o patrones motores estereotipados y la dificultad para despertar ante estímulos nociceptivos.
    - Electroencefalografía integrada por amplitud (EEGa). Un trazado de base anómalo (DNV, Brote supresión (BS), Bajo voltaje (LV), plano/inactivo (FT)) ayudará en la selección de los candidatos a hipotermia. Sin embargo, el equipo de EEGa no es imprescindible; cuando se carece de este equipo, el inicio de hipotermia pasiva y el traslado a un centro de nivel III con programa de hipotermia están bien fundados en la presencia de claros antecedentes de asfixia perinatal junto con la presencia de disfunción neurológica significativa. Un EEGa normal no contraindica el inicio de la hipotermia si el neonato presenta disfunción neurológica significativa; hasta un 12% de los registros iniciales pueden ser mal interpretados, especialmente por observadores no expertos, y excluir del tratamiento a niños que podrían beneficiarse de él. Dada la importancia de la valoración clínica, se debe evitar el uso de fenobarbital profiláctico y, en general, ser lo más restrictivos posible en el uso de los fármacos depresores del SNC. Si el RN precisa sedación, se pueden utilizar dosis bajas cloruro mórfico (< 0,1 mg/kg/dosis) o fentanilo (1 g/kg/h). No se valorará el registro EEGa obtenido hasta 20 min después de la administración de un fármaco depresor del SNC.

    • Criteros de exclusión para el tratamiento con hipotermia.

    Aunque la eficacia de la hipotermia terapéutica no está probada en algunos grupos de pacientes (EG < 35 semanas, malformación congénita grave, cromosomopatía, ecografía cerebral con lesión estructural, edad superior a las 6 h de vida al inicio de la hipotermia y necesidad de cirugía en los primeros 3 días de vida, etc.), la consideración en la práctica clínica de enfriar a un RN con EHI que pertenece a alguno de dichos grupos, exige individualización y responsabilidad, teniendo siempre en cuenta la consideración de los padres acerca de lo oportuno de dicha terapia para su hijo.

    • Recomendaciones para el traslado.

    Debido a la necesidad de iniciar la hipotermia antes de las 6 h de vida, un aspecto crítico es la necesidad de establecer una rápida y bien ordenada actuación operativa tras el nacimiento del bebé con factores de riesgo de asfixia.
    Si el nacimiento del RN se produce en un centro sin programa de hipotermia, se recomienda iniciar hipotermia pasiva (hipotermia natural que presentan los niños con EHI, manteniendo apagada la incubadora y cualquier fuente externa de calor) con monitorización continua de la temperatura rectal, hasta alcanzar y mantener la temperatura diana de 33-34ºC. Tanto la temperatura rectal como la esofágica son buenos indicadores de la temperatura central cerebral, no así la temperatura axilar ni la timpánica, que no se correlacionan de manera segura con la temperatura rectal.

    • Métodos de enfriamiento y fases del tratamiento con hipotermia

    El equipo ideal para la realización de la hipotermia debería alcanzar rápidamente la temperatura diana, mantenerla con pocas variaciones durante el tiempo de mantenimiento (72 h) y permitir un recalentamiento lento y controlado (de 0,2-0,5ºC/h). Además, debería ser fácil de utilizar, no suponer una sobrecarga de trabajo para la enfermería, no dificultar el acceso al niño y no causar efectos secundarios indeseables, como disconfort o escalofríos.
    La hipotermia realizada en los ensayos de neuroprotección en el RN con EHI es una hipotermia inducida, controlada, realizada en 3 fases y tiene por objetivo el descenso de la temperatura cerebral en 2-3 ◦C.
    1.- Fase de enfriamiento
    Aunque se desconoce la velocidad optima en la inducción de la hipotermia, los estudios experimentales demuestran que cuanto antes se realice el enfriamiento, mayor es la eficacia
    del tratamiento.
    El objetivo de esta fase es reducir la temperatura central en 30-40 min; a 33-34ºC en la hipotermia corporal global y a 34-35ºC en la hipotermia selectiva de la cabeza. En esta fase es frecuente un leve sobreenfriamiento, pero los nuevos equipos servocontrolados están disminuyendo este problema (en cualquier caso, el límite de seguridad es no enfriar a < 32◦ C centrales). El enfriamiento, debe ser más lento y cuidadoso en los neonatos con necesidades de O2 ≥ 50% o si estas aumentan > 30% sobre el valor inicial.
    2.- Fase de mantenimiento
    Una vez alcanzada la temperatura diana, el objetivo es mantener ésta sin oscilaciones importantes, evitar lesiones cutáneas y desplazamientos del sensor de temperatura central. La duración de la hipotermia, debe ser igual o superior a 72 h. Durante esta fase, cuando la temperatura del RN es oscilante o existen signos de estrés térmico (escalofríos o una frecuencia cardiaca ≥ 120 lpm), puede ser necesaria la sedación. Los fármacos más utilizados con este propósito son los opioides y el hidrato de cloral. Durante la hipotermia, los fármacos sedantes deben administrarse a dosis más bajas que las habituales (∼50%) por la disminución del metabolismo hepático.
    Debemos considerar reducir el enfriamiento cuando: las necesidades de O2 aumentan más de un 30% frente a las previas o existe coagulopatía o trombocitopenia grave con sangrado activo que no responde al tratamiento con hemoderivados, y cuando la frecuencia cardiaca es < 80 lpm.
    El tratamiento con hipotermia no debe pararse por la mejoría del estado neurológico del RN (ni clínico ni del registro EEGa). Si durante el tratamiento con hipotermia se establece otra etiología (no hipóxico-isquémica perinatal) como origen de la encefalopatía, se debe replantear la conveniencia o la posible utilidad de continuar con el tratamiento.
    3.- Fase de recalentamiento
    El recalentamiento debe producirse lentamente en 6-12 h, a una velocidad de 0,2-0,5ºC por hora, ya que el cerebro es muy sensible a los cambios de temperatura e incluso una hipertermia leve incrementaría la cascada de daño cerebral.
    Con el aumento de temperatura, se incrementan el metabolismo energético cerebral y el consumo de oxígeno y glucosa, con el riesgo de aparición de convulsiones. Estas convulsiones son en ocasiones subclínicas y se identifican mediante la monitorización cerebral continua con el EEGa. Pueden ser de difícil tratamiento y precisan enlentecer o parar transitoriamente el recalentamiento.
    Además, durante el inicio de esta fase, existe la posibilidad de episodios de apnea intermitente. Estos episodios pueden hacer preciso iniciar soporte con presión positiva continua en la vía respiratoria durante unas horas tras el recalentamiento, en pacientes que permanecían en ventilación espontánea. Si durante esta fase aparece deterioro clínico o hipotensión, es preciso comprobar si existen otros factores corregibles que pueden justificar el empeoramiento como hipovolemia relativa tras vasodilatación periférica.
    La hipotermia produce cambios en el K+ intracelular. Una corrección agresiva de la hipopotasemia durante la fase de enfriamiento podría asociarse a una hiperpotasemia de rebote en el recalentamiento.
    La monitorización estrecha de signos vitales es esencial y debe realizarse cada 30 min. Una vez finalizado el calentamiento y alcanzados los 36,5-37ºC de temperatura central, se puede retirar la sonda térmica (rectal o esofágica), manteniendo la monitorización de las temperaturas axilar y periférica.
    Muchos niños que van a evolucionar bien tras el tratamiento con hipotermia, persisten con signos de encefalopatía tras el recalentamiento. Esta recuperación lenta hasta alcanzar una neuroconducta normal, puede deberse a una recuperación lenta del metabolismo energético mitocondrial, a que el enfriamiento cambie el destino celular pero no la disfunción fisiológica, o a la necesidad de tiempo para que se elimine el efecto acumulativo de fármacos depresores del SNC.

    • Modalidades de tratamiento con hipotermia

    - La hipotermia «natural» en el RN tras asfixia perinatal fue descrita hace más de 50 años. Tras el insulto hipóxico-isquémico, el metabolismo energético corporal y especialmente el cerebral disminuyen, procurando de manera natural una disminución de la temperatura en el RN asfíctico. La afectación de la regulación neuroendocrina de la termogénesis en el RN con asfixia podría ser directa o indirectamente la causa de esta hipotermia natural. Esta «termogénesis sin escalofríos» utiliza la grasa parda y está regulada por el hipotálamo.
    - Por hipotermia no inducida o pasiva se entiende el enfriamiento corporal alcanzado al no aplicar medidas de calentamiento activo al RN asfíctico. Cuando un RN sano no se coloca bajo calor radiante al nacimiento, su temperatura desciende en media hora un promedio de 1,5ºC, mientras que esta reducción es de aproximadamente 3ºC para un RN con asfixia moderada en ventilación espontánea. La hipotermia pasiva tiene su utilidad principal en los hospitales emisores y durante el transporte del RN con EHI a un centro de referencia para evitar la demora en el inicio del tratamiento.
    - La hipotermia inducida mediante equipos de enfriamiento es la modalidad  idónea y debe ser la realizada por los centros que asuman la responsabilidad de ofrecer un programa de hipotermia. Existen tanto equipos con ajuste manual de temperatura como  dispositivos más recientes con servocontrol que permiten enfriar y mantener la temperatura central de manera relativamente más estable.
    Hasta el presente, la hipotermia moderada inducida en el RN ha sido conseguida de dos formas: mediante el enfriamiento corporal total o mediante el enfriamiento selectivo de la cabeza. Ninguno de ambos métodos parece de momento ser superior al otro en cuanto a su capacidad neuroprotectora del daño cerebral.
    -Hipotermia moderada corporal total
    El enfriamiento se consigue mediante equipos, por los que circula agua o fluido de enfriamiento a diferentes temperaturas (6-40ºC), hasta llegar a un colchón/manta de hipotermia o envoltura corporal, que permite enfriar y recalentar al paciente.
    Los equipos de hipotermia corporal global son sencillos de utilizar y disponen de alarmas integradas para la temperatura alta o baja. Tienen un menor coste que los equipos de hipotermia selectiva de la cabeza y mantienen una adecuada accesibilidad a la cabeza del RN para la monitorización de la actividad electrocortical mediante el EEGa y la evaluación ecográfica cerebral.
    -Hipotermia cerebral selectiva
    Este modo de enfriamiento utiliza un equipo diseñado exclusivamente para el enfriamiento cerebral neonatal. Consta de 3 unidades: la pantalla de control, la unidad de enfriamiento y el «gorro de hipotermia» (Cool-Cap®) por el que circula agua entre 8-20ºC para mantener la temperatura rectal a 34-35ºC. Dispone de 5 sensores de control de temperatura: (rectal, hepática, de cuero cabelludo y otras 2 localizaciones opcionales) y control continuo gráfico de temperatura rectal durante todo el tiempo de tratamiento. Durante el tratamiento con hipotermia, el neonato permanece bajo calor radiante con servocontrol de temperatura hepático a 37ºC. La cabeza, cubierta con el gorro de hipotermia, se protege del calor radiante mediante un gorro externo aislante y una pantalla reflectante. Este método de enfriamiento se ideó para minimizar los posibles efectos secundarios de la hipotermia a nivel sistémico.

    • Dificultades en el mantenimiento de la hipotermia

    Algunas situaciones que producen dificultad en el control de la hipotermia son:
    - Dificultan la hipotermia
    • Hipertermia materno neonatal por corioamnionitis.
    • Inicio de crisis convulsivas.
    -Facilitan el enfriamiento excesivo
    • Tendencia inicial a la hipotermia natura.
    • Tratamiento con sedantes y fármacos antiepilépticos.
    • Disfunción hipotalámica severa.
    • Cubrimiento con paños estériles del RN (Cool-Cap).

    • Manejo general del recién nacido con EHI y tratamiento con hipotermia

    El enfriamiento del neonato con EHI significativa requiere un adecuado conocimiento de la fisiopatología de la hipotermia para minimizar los efectos adversos.
    1-Control de la ventilación
    Corregir pCO2 para la temperatura «actual (real)» en el analizador de gases o modificar el rango de pCO2 «normal» a 41-51ºC. La presión parcial de pCO2 se reduce un 4% por cada grado de reducción en la temperatura, existiendo más CO2 disuelto en la sangre.
    Los analizadores de gases realizan la medición de gases suponiendo una temperatura de 37ºC; en hipotermia, debemos cambiar la «temperatura actual de la muestra» en el analizador.
    Es importante evitar la alcalosis por hipocapnia, ya que disminuye el FSC, altera el transporte de oxígeno, puede afectar a algunas enzimas dependientes del pH y además parece que disminuye el umbral para el inicio de crisis convulsivas.
    Hay que vigilar estrechamente la saturación y FiO2 necesarias. Con cada grado centígrado de descenso en la temperatura central, el pH aumenta un 0,015 y la PCO2 y PO2 disminuyen un 4 y 7%, respectivamente. El efecto de la temperatura en la PO2 es diferente que sobre la PCO2, por lo que no es necesario modificar el rango de PO2 durante la hipotermia.
    Durante la hipotermia, la reducción del metabolismo y consumo energético (5-8% por cada grado de descenso de la temperatura) produce una disminución de la producción de CO2. Así, si se utilizan parámetros «convencionales» de ventilación mecánica en un niño asfíctico sometido a hipotermia, el resultado será una importante hiperventilación. Por este motivo, durante la hipotermia debemos evitar las modalidades de ventilación que pueden facilitar la hiperventilación (especialmente A/C o SIPPV).
    Si se precisa ventilación mecánica, el calentamiento y humidificación del aire del respirador no se modifican, utilizándose los parámetros convencionales.
    Si el RN presentara hipertensión pulmonar, la utilización de óxido nítrico, no requeriría la aplicación de ningún protocolo especial.
    2-Control de la coagulación
    A pesar de que el flujo sanguíneo es más lento durante la hipotermia, con un aumento potencial del riesgo de microembolismo, no existe evidencia de más accidentes tromboembólicos durante el enfriamiento. Tampoco se ha demostrado un aumento significativo de trombosis de senos venosos cerebrales durante la hipotermia cerebral selectiva.
    La hipotermia induce alteraciones en la coagulación: disfunción plaquetaria (aunque no existe evidencia de incremento de la incidencia de sangrado intracraneal en los niños tratados con hipotermia), incremento en la actividad fibrinolítica, prolongación del tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada. Por eso, si la coagulación está alterada por la hipoxia, parece conveniente iniciar tratamiento con plasma fresco congelado (PFC) antes del tratamiento con hipotermia y si es preciso, administración de fibrinógeno.
    3-Control hemodinámico
    Durante la hipotermia, disminuyen el consumo miocárdico de oxígeno, el gasto cardíaco y la frecuencia cardiaca (se disminuyen 14 latidos /minuto por ºC de descenso de temperatura entre 37-33ºC, siempre que el niño no se encuentre en situación de hipovolemia, estrés, anemia o dolor).
    La reducción en el gasto cardíaco obedece a la disminución de las necesidades de oxígeno por el descenso en el metabolismo energético durante la hipotermia.
    La hipotermia enlentece el marcapasos auricular, la capacidad de conducción intracardiaca y el intervalo QT; pero salvo en situación de enfriamiento excesivo, no se producen arritmias graves. La arritmia más frecuente es la bradicardia sinusal, generalmente, sin repercusión hemodinámica.
    4-Tratamiento farmacológico durante la hipotermia
    Fármacos con excreción renal
    Generalmente, no existe necesidad de modificación de dosis para los fármacos con eliminación renal.
    Fármacos con metabolismo hepático
    La hipotermia puede disminuir el metabolismo de los fármacos con metabolismo hepático por la dependencia de la temperatura del sistema enzimático de la citocromo P450. Así, los datos sobre la vida media del fenobarbital durante la hipotermia no son concluyentes, la morfina presenta un aclaramiento lento durante la hipotermia, que puede incluso incrementar sus concentraciones a niveles potencialmente tóxicos. También relajantes musculares como el vecuronio presentan, una mayor vida media.
    Fármacos inotrópicos
    Los rangos de dosis son los mismos que durante la hipotermia, aunque la actividad de los receptores, puede variar según la temperatura.
    Tratamiento de las crisis epilépticas
    Los fármacos que habitualmente utilizamos en el tratamiento de las crisis neonatales están siendo cada vez más cuestionados por mostrar, a nivel experimental, apoptosis neuronal en el cerebro en desarrollo (barbitúricos y benzodiacepinas por su acción agonista en los receptores GABAa y fenitoína y valproato por su acción bloqueadora de canales de sodio).
    Otros fármacos como el topiramato o el levetiracetam, a las dosis convencionalmente utilizadas en pediatría, no facilitan la apoptosis e incluso actúan inhibiendo muchas de las cascadas del daño que se activan tras un insulto hipóxico-isquémico; con un potencial efecto neuroprotector además de anticomicial. Hasta disponer de más evidencia sobre el uso de estos fármacos en neonatología, cada centro debe utilizar su protocolo de tratamiento habitual.
    -Nutrición y fluidoterapia
    Nutrición enteral
    La incidencia de NEC es baja (1-2%) y no parece aumentar por la hipotermia. Si se dispone de leche materna, puede valorarse individualmente el inicio de una nutrición enteral trófica.
    Aportes de líquidos intravenosos
    En hipotermia, se aconsejan unos aportes de líquidos iniciales de 40-50 cc/kg/día debido a la posible afectación renal.
    Homeostasis de la glucosa y electrolitos plasmáticos
    En los neonatos asfícticos son frecuentes los trastornos metabólicos transitorios: hipocalcemia e hipomagnesemia. Se han descrito importantes hipocalcemias e hipomagnesemias en el cordón umbilical de RN con EHI grave y evolución adversa. Experimentalmente, la hipotermia normaliza precozmente los niveles plasmáticos de calcio y magnesio tras la agresión hipóxico-isquémica. Es importante evitar la
    hipomagnesemia y mantener los niveles de Mg+ en rango normal, por encima de 1,6 mg/dl durante el tratamiento.
    El K+ se debe mantener en rango «normal bajo» durante la fase de mantenimiento de la hipotermia, ya que una corrección agresiva de los niveles de K+ pueden provocar hiperpotasemia en el recalentamiento por salida de K+ intracelular.
    Durante la fase de mantenimiento de la hipotermia, existe una tendencia a la hiperglucemia, probablemente por la reducción del metabolismo corporal asociado a esta intervención terapéutica. Durante el recalentamiento, puede haber un aumento de las necesidades de glucosa, con riesgo de hipoglucemia durante esta fase. Por ello, es necesaria una vigilancia estrecha de las cifras de glucemia, antes y durante la hipotermia y también durante el recalentamiento. Las cifras de glucemia se deben mantener en el rango normal-alto (70-120 mg/dl). Dado el aumento de la gravedad de la lesión neurológica durante la EHI asociado a la hipoglucemia1, no se recomienda utilizar insulina en caso de hiperglucemia durante la fase de mantenimiento.

    • Recomendaciones para el seguimiento

    A la evaluación neurológica clínica estructurada al alta deberán sumarse los resultados de los estudios de neuroimagen y de neurofisiológicos precisos (EEG y potenciales evocados fundamentalmente). El seguimiento posterior dependerá de las necesidades de cada niño y las preferencias de cada centro para la utilización de las diferentes pruebas de evaluación de las capacidades motoras, cognitivas, sensoriales y del comportamiento infantil.

    Bibliografía
    1-Blanco D, García-Alix A, Valverde E., Tenorio V, Vento M, Cabañas F. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011;75(5):341
    2-García-Alix A. Hipotermia cerebral moderada en la encefalopatía hipóxico-isquémica. Un nuevo reto asistencial en neonatología. An Pediatr (Barc). 2009;71:281-3.
    3-Zanelli SA, Naylor M, Dobbins N, Quigg M, Goodkin HP, Matsumoto JA, et al. Implementation of a ‘‘hypothermia for HIE’’ program: 2-year experience in a single NICU. J Perinatol. 2008;28:171-5.
    4-Gunn AJ. Cerebral hypothermia for prevention of brain injury following perinatal asphyxia. Curr Opin Pediatr. 2000;12:111-5.
    5- Thoresen M. Patient selection and prognostication with hypothermia treatment. Semin Fetal Neonatal Med. 2010;15:247-52.
    6- Karlsson M, Tooley JR, Satas S, Hobbs H, Chakkarapani E, Stone J, et al. Delayed hypothermia as selective head cooling or whole body cooling does not protect brain or body in newborn pig subjected to hypoxia-ischemia. Pediatr Res. 2008;64:74-8.