• Metabolopatía neonatal con dismorfias

    INTRODUCCIÓN

    La dismorfia es un síntoma que se produce principalmente en los errores congénitos del metabolismo (ECM) que afectan a las macromoléculas (peroxisomales, CDG, lisosomales), que afectan a las vías de señalización (trastornos de la síntesis del colesterol) o que afectan al metabolismo energético celular (Lyon et al; 2006) (Franco-Fernandez et al; 2008):

    • Trastornos de la biosíntesis del colesterol: síndrome de Smith-Lemli-Opitz y aciduria mevalónica.
    • Enfermedades lisosomales.
    • Síndrome de glicoproteínas deficientes en carbohidratos (CDG).
    • Peroxisomales: síndrome de Zellweger y condrodisplasia punctata rizomiélica.
    • Deficiencia del cofactor de molibdeno.
    • Enfermedades mitocondriales: deficiencia de piruvato deshidrogenasa.
    • Enfermedad de Menkes.
    • Defectos de beta-oxidación: aciduria glutárica tipo 2.
    • Embriopatía por fenilcetonuria materna.
    • Otros: síndrome de Lowe, homocistinuria, hiperinsulinismo.

    PRINCIPALES ECM NEONATALES CON DISMORFIA

    1.- Embriopatía por fenilcetonuria materna

    Se produce por el efecto teratógeno de la fenilalanina sobre el feto; ya que la fenilalanina se transporta activamente a través de la placenta aumentando los niveles fetales en 1.5 sobre los de la madre. Existe una relación directa entre los niveles embrionarios o fetales y la clínica.

    1.1.- Clínica

    Son recién nacidos con microcefalia congénita, defectos cardiacos, trastorno neurológico variable, bajo peso al nacimiento y dismorfia facial.

    1.2,- Diagnóstico

    Determinación de fenilalanina materna.

    1.3.- Tratamiento/Prevención

    Es necesario para su prevención el asegurar desde el inicio de la gestación niveles maternos de fenilalanina entre 120 y 240 nmol/mL.

    2.- Trastorno de la síntesis del colesterol: Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

    Deficiencia autosómica recesiva de la 7-dehidrocolestrol reductasa que cataliza el último paso en la síntesis del colesterol a partir de 7-8 dehidrocolesterol (Kelley et al; 2000).

    2.1.- Clínica

    Trastorno multiorgánico. A nivel neurológico son frecuentes las crisis y el retraso del desarrollo. Suelen presentar también distintos grados de dismorfia: sindactilia de 2-3 dedo (en 99% de los casos), narinas antevertidas, ptosis, microcefalia, orejas mal orladas. Se pueden afectar otros sistemas: renal, cardiaca, pulmonar…

    2.2.- Diagnóstico

    Diagnóstico de sospecha: hipocolesterolemia, elevación de 7-8 dihidrocolesterol en sangre.
    Diagnóstico definitivo: mutaciones en el gen DHCR7.

    2.3.- Tratamiento

    La administración de colesterol y sinvastatina corrige las alteraciones bioquímicas pero sin clara efectividad clínica. Algunas publicaciones indican que podrían mejorar la conducta, el crecimiento y el bienestar en general de estos pacientes. La sinvastatina parece que produce mejoría clínica a corto plazo.

    3.- Enfermedades lisosomales

    Son un grupo de >50 enfermedades causadas por la deficiencia de una o más de las enzimas catabólicas que se encuentran en los lisosomas, lo que provoca el acúmulo de sustratos tóxicos no catabolizados. Todas presentan una herencia autosómica recesiva, excepto 3 que son recesivos ligados a X: enfermedad de Fabry, síndrome de Hunter y enfermedad de Danon.

    3.1.- Clínica (Van Hove et al; 2011)

    Clásicamente, estos trastornos se consideraban que no provocaban síntomas en el periodo neonatal ya que los metabolitos tóxicos eran eliminados vía transplacentaria, y que los síntomas ocurrían paulatinamente con el paso de los meses. Pero últimamente se ha visto que algunas de estas enfermedades se manifiestan desde los primeros días de vida. Para su diagnóstico precoz es necesario un alto índice de sospecha, que se antoja incluso más importante actualmente, ya que para algunos de estos trastornos se están desarrollando tratamientos eficaces en etapas precoces.
    Provocan un trastorno multiorgánico: síntomas neurológicos, respiratorios, endocrinos, metabólicos,

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    óseos, dismorfias… Cada uno de los trastornos tiene una afectación característica.

    Algunas enfermedades lisosomales dan lugar a alteraciones dismórficas específicas como el fenotipo Hurler (facies tosca con prominencia frontal, cejas pobladas, raíz nasal hundida, narinas antevertidas, labios gruesos, lengua prominente, visceromegalias y contracturas) que se encuentran en: mucopolisacaridosis, mucolipidosis, glucoproteinosis y gangliosidosis GM1.

    3.2- Diagnóstico (Staretz-Chacham et al; 2009)

    - Diagnóstico de sospecha: determinación urinaria de glicosaminoglicanos (GAG) y de oligosacáridos en la orina:

    • Si se encuentran elevados los GAG: sospecha de mucopolisacaridosis.
    • Si se encuentran elevados los oligosacáridos: sospecha de mucolipidosis I, enfermedad I-cell, GM1, GM2, gangliosidosis, sialidosis, galactosialidosis o Pompe.
    • Si no se encuentran elevados ni GAG ni oligosacáridos y bajo índice de sospecha: se recomienda seguimiento clínico.
    • Si no se encuentran elevados GAG ni oligosacáridos y alto índice de sospecha: valorar Fabry, Farber, Gaucher, Krabbe, Niemann-Pick, Schilder o Wolman.

    - Diagnóstico de confirmación: análisis enzimático en leucocitos o fibroblastos; o determinación de mutaciones en gen conocido.

    3.3- Tratamiento

    Se han realizado grandes progresos en el tratamiento de estas enfermedades: reemplazo enzimático (enfermedad de Gaucher tipo 1, enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis I, II y VI y enfermedad de Pompe), trasplante de progenitores hematopoyéticos, terapia de reducción de sustrato, chaperonas o terapia génica.

    BIBLIOGRAFÍA

    - Franco-Fernández ML, Bernardo AB.(2008). Trastornos metabólicos de presentación neonatal.En: Verdu A, Garcia A, Martínez B(Ed), Manual de Neurología Infantil,(pp190-199). Madrid:Publimed.

    - Lyon G. (2006). The neurology of neonatal hereditary metabolic diseases. En: Lyon G, Kolodny EH, Pastores GM (Ed), Neurology of hereditary metabolic diseases of children, (pp9-64). McGraw-Hill.

    - Kelley RI, Hennekam RCM. (2000). The Smith-Lemli-Opitz Syndrome. J Med Genet 37:321-335.

    - Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. (2009). Lysosomal storage disorders in the newborn. Pediatrics 123:1191-1207.

    - Van Hove J, Lohr NJ. (2011). Metabolic and monogenic causes of seizures in neonates and young infants. Mol Genet Metab 104:214-220.