• Metabolopatía neonatal con sintomatología hepática

    Mediante una exploración física y estudio analítico básico se distinguen 5 grupos principales de errores congénitos del metabolismo (ECM) de presentación hepática en el periodo neonatal (Hoffmann et al;2010) (Lyon et al; 2006) (Gonzalez L et al;2005) (Sanjurjo et al):

    GRUPO 1: FALLO HEPÁTICO FULMINANTE

    Necrosis hepatocelular que provoca ictericia, síndrome hemorrágico, hipoglucemia, hipertransaminasemia y ascitis de manera aguda. Los siguientes ECM pueden presentarlo:

    1.- Galactosemia

    La galactosemia es la causa metabólica más común de enfermedad hepática en el recién nacido. Se caracteriza por un aumento de la concentración de galactosa plasmática en sangre. La fuente más importante de galactosa es la lactosa.
    Puede deberse a tres alteraciones genéticas autosómicas recesivas: galactosemia clásica por déficit de galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa (GALT), déficit de uridina disfosfato (UDP)-galactosa- 4-epimerasa o déficit de galactoquinasa(GALK) (las dos últimas son más raras).

    1.1.- Clínica

    La galactosemia clásica aguda por déficit de GALT se manifiesta desde el inicio de la lactancia con rechazo de tomas, vómitos, letargia y posteriormente desarrolla fallo hepático. Es frecuente que asocien catatas, tubulopatía y sepsis por Escherichia coli. Con la evolución pueden desarrollar, incluso con un tratamiento adecuado, trastornos extrapiramidales, dispraxia verbal y alteraciones endocrinológicas (hipogonadismo hipergonadotrófico), oftalmológicas y óseas (osteoporosis).

    1.2.- Diagnóstico de sospecha

    Presencia de sustancias reductoras en orina.

    1.3.- Diagnóstico de confirmación

    Determinación enzimática en eritrocitos o detección de mutaciones.

    1.4.- Tratamiento

    Dieta libre en lactosa.

    2.- Tirosinemia tipo 1

    Causada por la deficiencia de fumaril-aceto-acetato hidrolasa, última enzima en la vía de degradación de la tirosina.

    2.1- Clínica

    Trastorno multiorgánico en niños a partir de las 3 semanas de vida en los que se ven afectados varios sistemas:
    Hepático: fallo hepático agudo generalmente tras infección; y afectación crónica en forma de cirrosis y mayor riesgo de carcinoma hepático.
    Renal: en grado variable, desde disfunción tubular leve a insuficiencia renal grave. Suele cursar con hiperfosfaturia (con raquistismo hipofosfatémico secundario), acidosis tubular proximal e hiperaminoaciduria generalizada.
    Neurológico (excepcional en menores de 1 año): episodios agudos de neuropatía periférica dolorosa. 

    2.2.- Diagnóstico

    - Diagnóstico de sospecha: aumento de alfa-fetoproteína en sangre. Los niveles elevados de succinilacetona en gota seca, plasma u orina son patognomónicos. Son sugestivos los niveles aumentados de tirosina, fenilalanina y metionina en plasma y el aumento de excreción de 5-ALA.

    - Diagnóstico de confirmación: confirmación del defecto enzimático en fibroblastos o biopsia hepática; o detección de mutaciones.

    2.3.- Tratamiento

    Dieta baja en fenilalanina y tirosina. Uso de NTBC que inhibe la formación de metabolitos tóxicos derivados de la fenilalanina. Si refractario al tratamiento: trasplante hepático. 

    3.- Hemocromatosis neonatal (enfermedad neonatal por depósito de hierro)

    3.1.- Etiopatogenia

    Desconocida.

    3.2.- Clínica

    Suele presentarse en recién nacidos prematuros y con bajo peso al nacimiento. Desde los primeros días presentan hipoglucemia, ictericia y alteraciones en la coagulación. Suelen asociar cierto grado de alteración de la conciencia (irritabilidad o somnolencia).

    3.3.- Diagnóstico

    - Diagnóstico de sospecha: alteraciones analíticas de afectación hepática: hipertransaminasemia, aumento de la bilirrubina conjugada, así como disminución de la albúmina y del índice de protrombina. Aumento del hierro sérico y de ferritina (en torno a 2.000-3.000 mcg/L), con transferrina normal o baja.

    - Diagnóstico de confirmación: demostración del acúmulo de hierro en los tejidos (biopsia hepática o de las glándulas salivares).

    3.4.- Tratamiento:

    El tratamiento definitivo es el trasplante hepático (no recurrencias). Hasta el trasplante es necesario un tratamiento intensivo y precoz con antioxidantes y quelantes del hierro (N-acetilcisteína, selenio, alfatocoferol, polietilenglicol, succinato, prostaglandina E1 y desferroxiamina).

    4.- Defectos de oxidación de los ácidos grasos

    Se deben sospechar ante la presencia de hipoglucemia hipocetósica, hiperamoniemia y elevación de las acilcarnitinas sanguíneas.  (Ver “Metabolopatía neonatal cardiopatía”)

    4.1- Trastornos del ciclo de la urea

    Se deben sospechar ante la presencia de hiperamoniemia, alcalosis respiratoria y anión GAP normal. (Ver “Metabolopatía neonatal con deterioro neurológico”)

    4.2- Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial

    Se deben sospechar ante la presencia de una afectación multiorgánica  con acidosis láctica y cetonemia.  (Ver “Metabolopatía neonatal con hipotonía”)

    4.3  Síndrome de glicoproteínas deficientes en carbohidratos

    La afectación hepática se enmarca dentro de una afectación multisistémica: alteración del sistema nervioso central, alteración de la coagulación, dismorfia. Se debe sospechar ante el análisis cuantitativo de transferrina deficiente en carbohidratos (CDT). (Ver “Metabolopatía neonatal con hipotonía”).

    4.4.-  Enfermedades lisosomales:

    Cuadros clínicos de alteración multisistémica. Fundamentalmente en enfermedad Niemann Pick tipo A, B y C. (Ver “Metabolopatía neonatal con dismorfia”).

    GRUPO 2: SÍNDROME COLESTÁSICO

    El síndrome colestásico se define por la presencia de una alteración en el flujo biliar. Se caracteriza por valores elevados de bilirrubina conjugada o directa (>15-20% de la bilirrubina total o >2 mg/dl) lo que provoca síntomas de coluria, acolia y tinte ictérico incluso verdoso de conjuntiva y piel (Frauca et al; 2010).
    Hay que hacer el diagnóstico diferencial con otras etiologías no metabólicas: 

    • Hiperbilirrubinemia directa transitoria: en prematuros y asfixias perinatales asociado a aumento del hematocrito, pronóstico excelente.
    • Hepatitis neonatal.
    • Cromosomopatías 13 y 18.
    • Atresia biliar extrahepática: es la causa más frecuente de colestasis crónica y de trasplante hepático en los niños. Se caracteriza por fibrosis y obliteración progresiva de la vía biliar extrahepática lo que provoca colestasis que evoluciona a insuficiencia hepática y cirrosis; falleciendo antes de los 3 años de vida. En este sentido, es importante el diagnóstico precoz y el tratamiento quirúrgico en las primeras semanas de vida.
    • Colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP o Enfermedad de Byler): conjunto de enfermedades, que se heredan de manera autosómica recesiva, que presentan una alteración en la formación de bilis, lo que condiciona un cuadro de hepatesplenomegalia y colestasis crónica con prurito y deterioro nutricional como rasgos clínicos dominantes. Suelen conllevar mal pronóstico. Hay varios tipos agrupados según la cifra de GGT: GGT normal (CIFP 1 y 2), y con GGT elevada (CIFP3). Desarrollo precoz de insuficiencia hepática. Tratamiento: trasplante hepático.
    • Síndrome de Allagille (escasez ductal interlobular sindrómica): trastorno autosómico dominante caracterizado por un cuadro de colestasis por escasez de conductos biliares intrahepáticos. Clínica: cuadro colestásico. Asocian alteraciones cardiacas (la más frecuente la estenosis periférica de la arteria pulmonar), alteraciones vertebrales (“vértebras en mariposa”), oculares, y facies peculiar (con hipertelorismo, abombamiento frontal, mentón prominente). Con menor frecuencia se pueden presentar también alteraciones renales (quistes, hipoplasia, etc.), alteraciones en oído interno y dientes, o retraso cognitivo. Diagnóstico: detección de la mutación en gen JAG1 (90%) o gen NOTCH2 (1%). No existe tratamiento específico.


    1.- Déficit de alfa1 antitripsina

    La alfa-1-antitripsina es una proteína inhibidora de enzimas proteolíticas (elastasa, tripsina, quimiotripsina) que son liberadas por los neutrófilos y macrófagos durante los procesos inflamatorios, por lo que se considera una proteína protectora pulmonar. La enfermedad se produce por una mutación en el cromosoma 14 que provoca un cambio en la estructura terciaria de la proteína por lo que se acumula en el hígado.

    1.1.- Clínica:

    Existen varios fenotipos. Los más grave son el fenotipo PiZZ, con una deficiencia de 85-90% de la proteína con afectación hepática y pulmonar; y el fenotipo Pi- o Pi null, en el que no se detecta alfa-1-antitripsina en suero con enfermedad pulmonar. La clínica es variable, pero en periodo neonatal suele debutar con colestasis que puede evolucionar a resolución completa o a desarrollo de cirrosis e insuficiencia hepática.

    1.2.- Diagnóstico de sospecha:

    Valores bajos de alfa-1-antitripsina en sangre.

    1,3.- Diagnóstico de confirmación:

    Biopsia hepática en la que se objetive el acúmulo de la proteína anormal o estudio genético.

    2.-  Enfermedades lisosomales:

    A destacar la enfermedad de Niemann Pick tipo C donde la enfermedad hepática puede estar presente al nacer. Casi la mitad de los pacientes tienen ictericia colestática familiar con hepatoesplenomegalia. Algunos mueren por insuficiencia hepática en los primeros 6 meses de vida (forma colestática neonatal rápidamente fatal). En la mayoría la ictericia se resuelve y sólo queda la hepatoesplenomegalia.
    Otras: I-cell, enfermedad de Gaucher.

    3.- Errores innatos del metabolismo de los ácidos biliares:

    Ausencia de síntesis de ácidos biliares por diferentes déficits enzimáticos (4-3 oxosteroide, 5-beta reductasa, 3-betahidroxi-5C27 deshidrogenasa…). La deficiencia de ácidos biliares produce malabsorción de vitaminas liposolubles lo cual puede provocar sangrado o raquitismo. Diagnóstico: determinación de los metabolitos de los ácidos biliares en orina. Tratamiento: ácido ursodeoxicólico y sustitución del ácido biliar primario.

    4.-  Otras

    Trastornos de glicosilación, tirosinemia tipo 1, enfermedades peroxisomales, defectos de la oxidación de los ácidos grasos (LCAD) y trastornos del metabolismo del colesterol.

    GRUPO 3: CIRROSIS

    Constituye el estado final de enfermedades hepatocelulares como  galactosemia, hemocromatosis neonatal o tirosinemia tipo 1.

    GRUPO 4: HEPATOESPLENOMEGALIA

    Aparte de los ECM, hay que considerar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades que se manifiestan con un cuadro de hepatoesplenomegalia: sepsis, defectos de la vía biliar e infecciones congénitas.
    Dentro de las causas de ECM:

    • Lisosomales: MPS VII, sialidosis, galactosialidosis, Gaucher tipo 2, Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Wolman, deficiencia de sulfatasas multiples, I-cell disease. La combinación de hepatoesplenomegalia acompañada de facies tosca o macroglosia se observa en los trastornos lisosomales
    • CDG tipo 1.
    • Defectos de la gluconeogenesis.
    • Aciduria mevalónica.
    • Glucogenosis.
    • Hiperinsulinismo.

    En todos los pacientes con hepatoesplenomegalia persistente es necesario tener en cuenta la existencia de otros signos y síntomas que nos puedan orientar al diagnóstico como la combinación de hepatoesplenomegalia con hipoglucemia y crisis que se pueden presentar en:

    • Glucogenosis 1 y 3.
    • Defectos de gluconeogénesis.
    • Hiperinsulinismo.
    • Síndrome de Fanconi-Bickel ( tubulopatía).
    • CDG.
    • Defectos de oxidación de los ácidos grasos.

    1.- Glucogenosis tipo I

    1.1.-Tipos

    I-a: deficiencia de glucosa-6-fosfatasa; I-b: defecto del transporte microsomal de glucosa-6-fosfato, I-c: defecto en el transportador de fosfato, I-d: defecto transporte de glucosa.

    1.2.-Clínica

    La enfermedad se caracteriza por el desarrollo en periodo neonatal de crisis de hipoglucemia, convulsiones y hepatomegalia. En tipo “no-a” se desarrolla neutropenia, con alteración de la función de los neutrófilos dando lugar a infecciones bacterianas recurrentes.

    1.3.-Diagnóstico

    - Diagnóstico de sospecha: hipoglucemia y acidosis láctica. En la tipo I-a: alanina aumentada.

    - Diagnóstico de confirmación: determinación enzimática en fibroblastos o músculo.  

    2.- Glucogenosis tipo III

    Deficiencia de la enzima ramificante amilo-1,6 glucosidasa.

    2.1.- Clínica:

    Similar a glucogenosis tipo I con clínica de miopatía.

    2.2.- Diagnóstico:

    - Diagnóstico de sospecha: hipoglucemia, hiperCKemia. Lactato normal.

    - Diagnóstico de confirmación: determinación enzimática en fibroblastos o músculo.  

    GRUPO 5: ASCITIS (HIDROPS FETAL)

    Ante la presencia de ascitis o hidrops fetal debemos sospechar en las siguientes entidades (Staretz-Chacham et al; 2010):

    • Causas no-ECM: anomalías genitourinarias, cardiovasculares o hematológicas.
    • Enfermedades mitocondriales.
    • Enfermedades lisosomales: gangliosidosis GM1, mucopolisacaridosis tipo IV y VII, galactosialidosis, síndrome de Gaucher tipo 2, Niemann-Pick tipo A y C, sialidosis, enfermedad de Farber.
    • Glucogenosis.
    • CDG.
    • Hemocromatosis neonatal.
    • Defectos en la carnitina.
    • Déficit de fumarasa.

    BIBLIOGRAFÍA

    - Frauca G, Muñoz G. (2010). Colestasis en el lactante. En: Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (Ed). Protocolos diagnóstico-terapéuticos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica SEGHNP-AEP. (pp 177-187). Ergon.

    - González L, Rubio O. (2005). Manual de Urgencias en Neurología Infantil. En: García-Peñas JJ, González L, Ruiz-Falcó ML (Ed). Manual de Urgencias en Neurología Infantil. España: Gráficas Enar.

    - Hoffmann GF, Engelmann G. (2010). Liver disease. En: Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL (Ed). Inherited Metabolic Diseases; a clinical approach, (pp 89-109). London: Springer.

    - Lyon G. (2006). The neurology of neonatal hereditary metabolic diseases. En: Lyon G, Kolodny EH, Pastores GM (Ed), Neurology of hereditary Metabolic diseases of children, (pp9-64). McGraw-Hill.

    - Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. Disponible en www.formacionER2.org.

    - Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. (2009). Lysosomal storage disorders in the newborn. Pediatrics 123:1191-1207.