• Neurofibromatosis tipo II

    1- INTRODUCCIÓN:
    La neurofibromatosis tipo 2 es una enfermedad neurocutánea, poco frecuente en la edad pediátrica, que se caracteriza por la predisposición a presentar  tumores del sistema nervioso central y periférico, fundamentalmente neurinoma del VIII par craneal debido a una mutación en el gen de la merlina. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008,)
    EPIDEMIOLOGÍA:
    La neurofibromatosis tipo 2 (NF 2) es una enfermedad con poca incidencia en la edad pediátrica. Tiene una prevalencia de 1/40.000-50.000 niños. Aunque siempre se ha considerado una enfermedad del adulto, ya podemos encontrar alguna de las manifestaciones en la adolescencia o incluso a edades más tempranas, como ocurre en los casos secundarios a mutaciones de novo. No existen diferencias en la incidencia en función del sexo, ni de la etnia. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008,
    ETIOLOGÍA, FISIOPATOLOGÍA:
    Presenta una herencia autosómica dominante, aunque en ocasiones se debe a mutaciones de novo (50% de los casos) debida a una mutación en el gen NF2,  en el  brazo largo del cromosoma 22 (22q12 loci D22S1 a D22S28). Se conocen más de una docena de mutaciones responsables de la enfermedad entre ellas deleciones, mutaciones puntuales o grandes reordenamientos que dan lugar a una proteína anómala y no funcionante. Esta  proteína llamada merlina o schwannomina forma parte del citoesqueleto celular y además es un supresor tumoral, lo que explica que estos pacientes tengan predisposición para desarrollar tumores, fundamentalmente del sistema nervioso central y periférico. (Evan et al 2009,
    2- MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

    • Neurinoma del VIII par craneal: Manifestación principal de la enfermedad. (95%). Generalmente bilaterales. Pueden permanecer silentes durante mucho tiempo. Las manifestaciones clínicas dependerán del tamaño, por compresión de estructuras vecinas, afectación de otros pares craneales como el VII par,  cerebelo y tronco del encéfalo. Los neurinomas intracanaliculares dan clínica más precoz: hipoacusia a veces brusca por compromiso vascular,  tinnitus, vértigo. En la edad pediátrica es frecuente que la clínica de inicio sea la derivada de las otras manifestaciones de la enfermedad antes que la derivada de los neurinomas del acústico. (Evan et al 2009, García Peñas et al 2008, Gangadhar et al 2012, Pérez-Grau et al 2010,
    • Otros tumores del SNC: Meningiomas intracraneales (50%), tumores espinales (75-90%) en ocasiones múltiples, neurinomas de otros pares craneales (25%) con mayor frecuencia el V par craneal aunque también el VII. También ependimomas, gliomas, neurofibromas. Pueden permanecer asintomáticos o paucisintomáticos o dar clínica en función del tamaño, la localización, o si comprimen estructuras vecinas. Pueden manifestarse como crisis epilépticas, clínica de hipertensión intracraneal, parálisis facial, estrabismo, mononeuropatía, …. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008, Gangadhar et al 2012, Pérez-Grau et al 2010)
    • Afectación ocular: Patología oftálmica hasta en el 95% de los pacientes. El 65-80% de los pacientes tienen cataratas subcapsulares  o corticales siendo las más frecuentes las subcapsulares posteriores. También se han descrito opacidades corneales posteriores, hamartomas retinianos, membranas epirretinianas… Estas manifestaciones pueden estar presentes  ya en la edad pediátrica y ser el primer síntoma de la enfermedad. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008, Pérez Grau et al 2010)
    • Manifestaciones cutáneas: Tumores cutáneos hasta en el 70% de los pacientes. Placas intradermicas hiperpigmentadas,  lesiones nodulares de estirpe neural, y manchas café con leche (menor número y tamaño que en la neurofibromatosis tipo 1) y menos frecuentemente neurofibromas dérmicos y subdérmicos. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008, Pérez Grau et al 2010)
    • Otras manifestaciones: Fundamentalmente se han descrito tumores en otras localizaciones fuera del sistema nervioso central. Tumores cutáneos de estirpe neural, tumores viscerales, fibromas, fibrosarcomas, polineuropatia periférica progresiva. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008, Pérez Grau et al 2010, Gangadhar et al 2012)

    En función de las manifestaciones, de la forma de presentación y de la edad de inicio se han distinguido dos variedades fenotípicas, una leve y otra más grave.
    Fenotipo leve: Casos familiares, inicio tardio, menor número de tumores.
    Fenotipo grave: Por mutaciones de novo, aparición  de tumores múltiples de forma precoz, crecimiento rápido y elevada agresividad. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008, Pérez-Grau et al 2010)
    3- DIAGNÓSTICO:
    Debemos sospechar una NF 2 en todos aquellos pacientes que presenten múltiples neurinomas de pares craneales, neurinomas intracraneales o múltiples tumores del sistema nervioso. En  niños con un único neurinoma de algún par craneal debemos pensar en la posibilidad de una NF2 e investigar si existen tumores en otras localizaciones, tumores medulares o patología oftalmológica asociada. Se han definido unos criterios diagnósticos de neurofibromatosis 2:
    Criterios diagnósticos de la NF-2 revisados por el National Neurofibromatosis Foundation Clinical Care Advisory Board (1997), y basados en NIH Consensus Development Conference (1991) (García-Peñas et al 2008,  Gutman et al 1997)

    Definitivo
    Neurinoma bilateral vestibular, o bien
    Familiar de primer grado afecto de NF-2, más:
    – Neurinoma unilateral vestibular antes de los 30 años, o bien
    – Dos de los siguientes: meningioma, glioma, schwannoma o catarata cortical juvenil
    Probable
    Neurinoma unilateral vestibular antes de los 30 años más cualquiera de los siguientes: meningioma, glioma, schwannoma o catarata cortical juvenil
    Dos o más meningiomas, más:
    – Neurinoma unilateral vestibular antes de los 30 años, o bien
    – Uno de los siguientes: glioma, schwannoma o catarata cortical juvenil.
    Diagnóstico clínico: Para el diagnóstico de los neurofibromas RM cerebral con gadolinio y estudio dirigido a CAI y ángulo pontocerebeloso. En todo paciente en el que se sospeche una neurofibromatosis 2 se debe realizar un estudio de extensión que incluya: (Gangadhar et al 2012, Pérez-Grau et al 2010)
    -RM cerebral y medular con y sin gadolinio.
    - Examen cutáneo, evaluación por dermatología,.
    -Evaluación auditiva, PEAT (potenciales auditivos de tronco).
    -Examen oftalmológico.

    Diagnóstico genético molecular. Detección de mutación en el gen NF 2 (secuenciación completa del gen para detectar mutaciones puntuales, o MLPA para detectar deleciones o reordenamientos del gen). En un tercio de los casos no es posible identificar  la mutación y esto es más frecuente en pacientes sin historia familiar. Hasta un 30% de los casos debidos a mutaciones de novo presentan mosaicismo para el gen NF2 lo que dificulta el diagnostico genético. En este caso los pacientes tienen un fenotipo clínico incompleto y se debe recurrir al estudio genético en el tejido tumoral. Por ello el diagnóstico clínico sigue siendo  fundamental. (Evan et al 2009)

    4- SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO
    En todos aquellos pacientes con una mutación conocida en el gen de NF2, antecedentes familiares de primer grado sin mutación conocida se les debe realizar desde los 10 años RM cerebral y espinal anuales, evaluación auditiva y PEAT anuales para detectar alteraciones auditivas precoces y evaluación oftalmológica y dermatológica anual. (García-Peñas et al 2008)
    En pacientes ya diagnosticados de NF2 y en función de las manifestaciones clínicas y de las pruebas previas haremos un seguimiento más estrecho:
    -Neurinoma VIII par: control ORL cada 6 meses, control PEAT cada 6-12 meses y RM cerebral cada 6 meses  (posteriormente y si no hay cambios significativos, cada 6-12 meses).
    -Otros tumores: RM cada 6-12 meses.
    -Reconsiderar neuroimagen y otras pruebas si cambios de sintomatología o en la exploración.
    -En todos ellos se realizara estudio oftalmológico y dermatológico anualmente (salvo clínica concreta que requiera controles periódicos más frecuentes a valorar por el especialista).
    El pronóstico depende del grado de afectación, del número de tumores, del tamaño de los mismos y de la localización. En general la transformación maligna de estos tumores es poco habitual, pero pueden causar morbilidad importante o incluso la muerte precoz por compresión del tronco del encéfalo o de otras estructuras importantes. El riesgo de muerte precoz es mayor si la clínica se inicia a edades tempranas,  para los pacientes con mutaciones de novo que en general presentan un fenotipo más agresivo y la presencia de meningiomas intracraneales. La morbilidad más frecuente es la perdida de audición. (Evan et al 2009, García-Peñas et al 2008)

    5- TRATAMIENTO:
    El tratamiento de los schwannomas VIII par es fundamentalmente quirúrgico. Si son pequeños (<1,5 cms) se pueden resecar completamente intentando preservar la audición y la función del nervio facial. En los casos en los que se realice exéresis completa del tumor y  no se pueda preservar la función, los pacientes son subsidiarios  de la colocación en el mismo acto quirúrgico de implantes cocleares o de tronco además de ser enviados a unidades especializadas en la rehabilitación de pacientes con hipoacusia.                                                                                                                                   En el resto de tumores (meningiomas, ependimomas…) es fundamental el seguimiento mediante RM seriadas. Estos tumores se extirparan si producen clínica por efecto masa o compresión de estructuras vecinas, pero no de forma precoz ya que empeora el pronóstico y las secuelas.(Celis-Aguilar et al 2012,)
    En los últimos años se están haciendo estudios con agentes antitumorales  como el Erlotinib y el  Bevacizumab. El primero es un inhibidor del receptor tyrosin kinasa del factor de crecimiento endotelial (EGFR), el segundo un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que se esta utilizando desde hace poco tiempo en el tratamiento de tumores malignos. Los estudios apuntan a que estos agentes pueden reducir el tamaño tumoral  de los neurinomas del acústico y en algunos casos mejorar la audición de los paciente, aunque no parece que tengan efecto en otros tumores propios de la enfermedad ni en las manifestaciones no tumorales. ( Mautner et al 2010,n Plotkin et al 2012).

    Bibliografía:
    • Celis-Aguilar E, Lassaletta L, Gavilán J. Cochlear Implantation in Patients with Neurofibromatosis Type 2 and Patients with Vestibular Schwannoma in the Only Hearing Ear. Int J Otolaryngol. 2012; 2012:157497.
    • Evan D.G. Neurofibromatosis type 2 (NF2): a clinical and molecular review. Orphanet J Rare Dis. 2009 Jun 19;4:16.
    • Gangadhar K, Kumar S, Bhatia L, Agarwal A. A Complete Constellation of Nervous System Lesions of NF2: Imaging Evaluation. Case Rep Radiol. 2012;2012:353179.
    • García-Peñas JJ, González  Gutierrez-Solana L, Ruíz Falcó MªJ, Síndromes Neurocutáneos  en  Verdú A. García A, Martínez B.  Manual de Neurología Infantil 1 º edición. Publimed. 2008.  páginas 267-9.
    • Gutmann D, Aylsworth A, Carey J.C, Korf B, Marks J, Pyeritz R.E, Rubenstein A. et al. The Diagnostic Evaluation and Multidisciplinary Management of Neurofibromatosis 1 and Neurofibromatosis 2. JAMA. 1997;278(1):51-7.
    • Mautner V-F, Nguyen R,  Kutta H, Fuensterer C, Bokemeyer C, n Hagel C, et al. Bevacizumab induces regression of vestibular schwannomas in patients with neurofibromatosis type 2. Neuro Oncol, 2010; 12(1):14-8.
    • Pérez-Grau M, Miró N, Prades J, Vergés J, Lareo S, Roca-Ribas F. Neurofibromatosis tipo 2. Acta Otorrinolaringol Esp.2010;61:306-11. 
    • Plotkin S,  Merker V,  Halpin C, Jennings D, McKenna M, Harris G et al. Bevacizumab for Progressive Vestibular Schwannoma in Neurofibromatosis Type 2: A Retrospective Review of 31 Patients. Otol Neurotol 2012; 33:1046-52.