• Presentación clínica y enfoque diagnóstico de las enfermedades lisosomales

    Las enfermedades lisosomales presentan un fenotipo clínico muy variado y, en muchos casos, presentan un continuo de manifestaciones, desde individuos asintomáticos o paucisintomáticos a otros con formas sistémicas graves, letales en un corto periodo de tiempo. La heterogeneidad genética, el grado de actividad enzimática residual y otros factores patogénicos desconocidos, además de las características de la molécula almacenada y de los órganos afectados condicionan la sintomatología de cada sujeto. Algunos pacientes se presentan en el periodo neonatal con hidropesía fetal, mientras otros, incluso con su mismo defecto enzimático, se presentan en la vida adulta. Sin embargo, la mayoría comienzan a tener síntomas en los primeros meses de vida después de un periodo de desarrollo aparentemente normal. Por otra parte, el mismo fenotipo puede estar producido por distintas enfermedades (p. ej., el fenotipo Hurler).
    La edad de inicio de la enfermedad y la presencia de síntomas “guía” permite reducir las posibilidades diagnósticas. Sugiere una enfermedad neurológica heredodegenerativa: la presencia de un intervalo libre, la progresividad (pérdida de adquisiciones y aparición de nuevos signos clínicos) y los antecedentes familiares de enfermedad degenerativa o de consanguinidad. Revisamos algunos de los síntomas que pueden ser indicativos de enfermedad lisosomal.
    La hidropesía fetal es el acúmulo de fluidos serosos en las cavidades del feto, a menudo asociado con edema cutáneo generalizado y edema placentario. Un 10% de las hidropesías fetales no inmunes pueden deberse a enfermedad lisosomal [Tabla Trastornos lisosomales que se presentan con hidropesía fetal. jpg]. Dada su alta mortalidad, un diagnóstico etiológico preciso resulta fundamental para el posterior asesoramiento familiar.

    tabla_trastornos_lisosomales_que_se_presentan_con_hidropes....jpg

    El “fenotipo Hurler” se define como un conjunto de síntomas y signos neurológicos y no neurológicos progresivos, que, si bien son típicos de la enfermedad de Hurler, se pueden observar también en otros tipos de mucopolisacaridosis, mucolipidosis y glucoproteinosis [Tabla Características del “fenotipo Hurler”. jpg]. Entre los rasgos fenotípicos característicos destaca la “facies hurleroide”, que es un aspecto facial tosco, con prominencia frontal, cejas pobladas, nariz corta con raíz nasal hundida y narinas antevertidas, labios gruesos y lengua prominente. Las alteraciones esqueléticas clínicas y radiológicas, que constituyen la disostosis múltiple, se observan de forma más frecuente y precoz en los cuerpos de las vértebras toracolumbares, que pueden mostrarse ovoideas o con forma de gancho por amputación de su porción anterosuperior. Otras anomalías que pueden estar presentes son: cráneo dolicocéfalo, silla turca agrandada en J u ω, ensanchamiento de las costillas y las clavículas, hipoplasia de los acetábulos, coxa valga, acortamiento de las tibias, irregularidad en el contorno de los huesos largos y afilamiento de los extremos proximales de los metacarpianos. El retraso mental es frecuente, pudiendo dominar el cuadro clínico, pero también puede ser leve o estar ausente.

    tabla_caracteristicas_del_fenotipo_hurler.jpg

    Algunas enfermedades (mucolipidosis II, gangliosidosis GM1 y trastornos por depósito de ácido siálico libre) presentan dismorfia facial precozmente, incluso al nacer. En otras, las anomalías faciales y esqueléticas son leves y no se manifiestan en niños pequeños, haciéndose más obvias con la edad. Algunos trastornos (leucodistrofia metacromática, enfermedades de Krabbe, Tay-Sachs y Sandhoff) no presentan dismorfias.
    Las visceromegalias son un hallazgo común de las enfermedades de depósito. En algunas de ellas (enfermedades de Niemann-Pick A, B y C y enfermedad de Gaucher) puede ser el signo clínico de presentación principal.

    Algunos trastornos (leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM2, sialidosis I, ceroidolipofuscinosis) afectan primariamente al sistema nervioso central sin anomalías somáticas prominentes. En general, los niños son normales al nacer y desarrollan tras un intervalo variable un cuadro de regresión del desarrollo psicomotor, con pérdida de las habilidades adquiridas previamente. Las enfermedades que alteran la sustancia blanca (p. ej., leucodistrofia metacromática) se presentan habitualmente con alteraciones motoras como torpeza y ataxia, con espasticidad progresiva y eventualmente afectación cognitiva. Otros síntomas de compromiso del sistema nervioso central incluyen clonías audiógenas (gangliosidosis GM2), crisis comiciales y alteraciones sensoriales (ceguera y sordera). En las formas tardías o atenuadas los síntomas son muy variados (afectación piramidal, extrapiramidal, cerebelosa, incluso psiquiátrica) y con frecuencia se presentan varios a la vez.

    La “mancha rojo cereza” de la retina es característica de unas pocas enfermedades lisosomales [Tabla Causas frecuentes de “mancha rojo cereza” macular. jpg].

    tabla_causas_frecuentes_de_mancha_rojo_cereza_macular.jpg

    Se aprecia opacidad corneal en pacientes con mucopolisacaridosis I, mucolipidosis II, III y IV, α-manosidosis y enfermedad de Fabry, en esta última con una disposición radiada característica (córnea verticillata). La oftalmoplejía supranuclear es un trastorno de la motilidad ocular típico de la enfermedad de Gaucher III y del Niemann-Pick C.

    La enfermedad de Pompe presenta una miocardiopatía típica con cardiomegalia y alteraciones electrocardiográficas características. También existe afectación cardiaca evolutiva en la enfermedad de Fabry y en las mucopolisacaridosis. En éstas y en algunas glucoproteinosis y oligosacaridosis existe afectación valvular.

    La afectación renal es progresiva en muchos pacientes con enfermedad de Fabry.

    De los hallazgos cutáneos, algunos son específicos como las pápulas marfileñas de la espalda y los brazos del síndrome de Hunter, mientras otros son comunes e inespecíficos como los angioqueratomas (pequeñas telangiectasias, rojo oscuras, planas o un poco elevadas, agrupadas, en tronco, perineo y porción superior de nalgas) que, a veces, se observan de forma florida en la enfermedad de Fabry, pero pueden verse en fucosidosis, manosidosis, enfermedad de Schindler, gangliosidosis GM1, sialidosis y galactosialidosis.

    Entre las claves de laboratorio destaca la presencia de linfocitos vacuolados en el frotis de sangre periférica [Tabla Entidades con linfocitos vacuolados en frotis de sangre periférica].

    tabla_entidades_con_linfocitos_vacuolados_en_frotis_de_san....jpg

    La determinación en suero de sialotransferrina orienta el diagnóstico de los defectos congénitos de glicosilación (CDG). Ante la sospecha de enfermedad lisosomal suele ser muy útil la determinación de mucopolisacáridos (glucosaminoglicanos), oligosacáridos y, en algunos casos, ácido siálico en la orina.

    La neuroimagen es muchas veces inespecífica, pero puede mostrar un patrón de poliodistrofia, leucodistrofia y/o afectación de los ganglios basales, que contribuye a la orientación diagnóstica. En algunas enfermedades lisosomales.

    El diagnóstico bioquímico se basa en la demostración del déficit bioquímico específico en suero, leucocitos o fibroblastos. En los casos en que se conoce la localización del gen implicado, se puede determinar la mutación o defecto molecular específico que causa la enfermedad en un determinado individuo o familia. Con frecuencia, es posible el diagnóstico prenatal y de portadores, siendo más sencillo y fiable si conocemos la alteración genética molecular.  (Baldellou et al 2006), (Wraith et al; 2004), (Lyon et al; 2006), (Fenichel GM; 2009),

    BIBLIOGRAFÍA

    - Baldellou Vázquez A, Sanjurjo Crespo P. Enfermedades lisosomales. En: Sanjurjo P, Baldellou A, eds. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias, 2ª ed. Madrid: Ergón; 2006. pp 613-9.
    - Fenichel GM. Clinical pediatric neurology. A signs and symptoms approach, 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.
    - Gutiérrez-Solana LG. Avances en el tratamiento de las enfermedades lisosomales en la infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Suppl 1): S37-44.
    - Lyon G, Kolodny EH, Pastores GM, eds. Neurology of hereditary metabolic diseases of children, 3th ed. New York: Mc Graw Hill; 2006.
    - Meickle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249-54.
    - Ogier H, Aicardi J. Metabolic diseases. En: Aicardi J, ed. Diseases of the nervous system in childhood, 2nd ed. London: Mc Keith Press; 1998. pp 245-322.
    - Platt FM, Walkley SU. Lysosomal defects and storage. En: Platt FM, Walkley SU, eds. Lysosomal disorders of the brain. Oxford: Oxford University Press; 2004. pp 32-49.
    - Wraith JE. Clinical aspects and diagnosis. En: Platt FM, Walkley SU, eds. Lysosomal disorders of the brain. Oxford: Oxford University Press; 2004. pp 50-77.
    - López Marín L, González Gutiérrez-Solana L. Avances en el tratamiento de las   enfermedades lisosomales en la infancia. Acta Pediatr Esp 2011; 69 (Suppl): S43-S50.