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Fecha publicación: 16-02-2014
Autor: Adrian Garcia Ron

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Las encefalopatías epilépticas precoces (EEP) son un conjunto de trastornos neurológicos que aparecen en los primeros meses de vida y se caracterizan por la aparición de crisis epilépticas intratables  asociadas a un patrón  electroencefalográfico (EEG) característico (Brote-supresión, hipsarritmia). Clásicamente, han sido relacionadas con una etiología sintomática, principalmente  malformativa o como consecuencia de una agresión pre/perinatal o posiblemente sintomáticas (criptogénicas). Sin embargo, con el desarrollo de las neurociencias las EEP criptogénicas se han ido reduciendo a favor de una etiología concreta y su conocimiento actual nos permite afirmar que las EEP representan la vía final de un grupo heterogéneo de condiciones no solo estructurales, sino también genéticas y metabólicas subyacentes anteriormente desconocidas. En este post intentaremos hacer una breve aproximación de las causas genéticas/metabólicas más frecuentes de las encefalopatías epilépticas precoces, principalmente el Síndrome de Ohtahara, la encefalopatía mioclónica temprana (descrita por Aicardí) y las  Crisis parciales migratorias de la primera infancia.


Como ya hemos comentado, las EEP se caracterizan por la aparición de crisis intratables en los primeros meses de la vida, (espasmos tónicos, mioclonías y más frecuentemente crisis parciales) asociadas a devastador retraso en el desarrollo global y encefalopatía. Este curso clínico se acompaña con frecuencia de una detención del crecimiento y desarrollo cerebral, manifestado desde el punto de vista clínico en forma de microcefalia y de atrofia cerebral (entre otros hallazgos) en neuroimagen.
Existen  2 tipos principales de EEP reconocidas por la ILAE:
1.- Encefalopatía mioclónica precoz: relacionada frecuentemente con una etiología metabólica.
2.- Encefalopatía epiléptica precoz (Síndrome de Ohtahara) relacionada con disgenesias cerebrales (lisencefalia y otras displasias corticales)
Ambas se manifiestan con un patrón EEG de brote supresión.


El esquema metal del neuropediatra a la hora de enfrentarse a un paciente con estas características clínicas debe variar y adaptarse a los tiempos que corren, pues aunque sigue siendo válido pensar en causas prenatales y perinatales, éstas solo deben ser consideradas cuando el antecedente obstétrico sea evidente y esté respaldado por una clínica y una neuroimagen compatible. Cuando esta relación directa no exise, debemos ampliar nuestras miras y pensar en la realización de estudios neurometabólicos y/o  genéticos para determinar la etiología de las crisis refractarias que cursan con patrón EEG de Brote-supresión.


1. Causas metabólicas (etiología y algún síntoma guía)
- Alteración en la neurotrasmisión:
a. Hiperglicinemia no cetósica (gen CLDC o AMT): Hipotonía + Letargia/coma + Apneas
b. Encefalopatía con respuesta a piridoxal fosfato (PNPO), acido folínico y piridoxina (ALDH7A1)
c. Deficiencia en el transportador mitocondrial de glutamato (gen SLC25A22).
d. Deficiencia de decarboxilasa de aa aromáticos: asocian síndrome extrapiramidal, síntomas autonómicos y oculares (crisis oculógiras)
e. Aciduria hidroxiglutrica (D2HGD): asocian Hipotonía, ceguera e importante retraso
f. Trastornos del GABA: suelen asociar síntomas motores (ataxia, hipotonía y retraso psicomotor), retraso de lenguaje y retraso mental.


- Trastornos en el metabolismo energético
a. Déficit de GLUT-1: recordar que puede dar ausencias precoces. Es muy importante su diagnóstico porque tiene tratamiento (Dieta cetógena)
b. Deficiencia de Piruvato deshirogenasa (PDH): aumento de láctico y pirúvico.
c. Deficiencia de Piruvato carboxilasa (PC) pensar en ella ante hiperlactacidemia con leucoencefalopatía. Tiene el pirúvico normal.
d. Encefalopatías mitocondriales
e. Menkes
f. Deficiencia fumarasa
g. Deficiencia de sulfito oxidasa
h. Trastorno de las purinas
i. Síntesis y transportados de creatina
- Defectos en la biosíntesis de moléculas complejas
a. Trastornos peroxisomales
b. Trastornos de la Glicosilación (CDG)
c. Síntesis de glicolípidos (GM3), colesterol (Smith-Lemli-Opiz)
d. Trastornos de la homocisteina y folato
e. Lipofuscinosis
f. Lisosomales

2. Causas genéticas
En este grupo podríamos incluir muchas de las malformaciones del desarrollo cerebral, las neuroectodermosis, múltiples errores congénitos del metabolismo (incluidas las encefalopatías mitocondriales), enfermedades cromosómicas y alteraciones genéticas monogénicas asociadas a encefalopatía epiléptica precoz. Serán últimas causas, por la novedad y desconocimiento las que vamos a tratar en este breve artículo de revisión. Dentro de ellas haremos referencia a los genes más frecuentemente relacionados como agentes causales, descritos en la literatura. Partiremos de una premisa fundamental para poder comprender la genética de las epilepsias: “mutaciones en un mismo gen pueden provocar distintos síndromes epilépticos, desde los más benignos hasta las epilepsias graves y que un síndrome epiléptico puede ser provocado por mutaciones en distintos genes”.
- Gen ARX (Xp22, “Aristaless Related Homeobox” ): pensar en niños con EEP asociada a alteraciones cerebrales (lisencefalia), en genitales, retraso mental…etc
- Gen CDKL5 (Xp22, Cyclin-Dependent Kinase-like): pensar en niñas con EEP con clínica de Síndrome de Rett atípico.
- Gen STXBP1 (sintaxis Binding protein 1) que cursa con S. Ohtahara
- Gen MECP2: niños con EEP y apneas (En niñas Rett)
- Gen PNKP
- PCDH1 (Xq22. Protocadherina 19): niñas con retraso mental, autismo y EEP.
- SCN1A : asociado gerenalmente a Dravet y GEFS+
- KCNQ2,3: asociado a convulsiones familiares benignas, pero también a EEP.
- Otras: SPTAN1, SLC25A22 (explicaría Ohtaharas asociados a anomalías mitocondriales), CHC2, PRRT2 (“proline-rich-transmembrane protein”), SYNGAP1.


Debido a la dificultad para establecer una adecuada correlación genotipo/fenotipo en las EEP, lo más práctico es la utilización de paneles que incluyan los genes más frecuentemente relacionados o la utilización de la Hibridación Genómica Comparativa con Array (Array-CGH) para identificar las variaciones en el número de copias en el genoma. Cuando esto sea negativo deberíamos recurrir al Exoma.

Queremos concluir resaltando que las múltiples etiologías posibles de las EEP hacen de su diagnóstico etiológico una labor harto dificultosa. Por ello es fundamental seguir un protocolo de actuación que comience con el diagnóstico semiológico del problema (tipo de crisis...etc), seguidamente un adecuado diagnóstico sindrómico (EEP) que permita iniciar el tratamiento.Finalmente profundizaremos en el diagnóstico etiológico, empezando por las causas mas frecuentes (estructurales) y si no se confirma realizaremos  estudios neurometabólicos y genéticos específicos.

Fotografía tomada de:http://www.freedigitalphotos.net