• Estudios metabólicos en neuropediatría

    PRUEBAS METABÓLICAS EN NEUROPEDIATRÍA

    1. INTRODUCCIÓN: SOBRE LOS ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO  Y SU EPIDEMIOLOGÍA

    Los errores congénitos del metabolismo (ECM) representan un grupo muy numeroso de enfermedades de baja frecuencia “individual”. Si se consideran de manera aislada, están incluidas dentro del conjunto de enfermedades raras .
    Se producen por alteraciones hereditarias del DNA (mutaciones) que generan proteínas anómalas, en las que la estructura y por lo tanto, la función resultan alteradas. Esto provoca un funcionamiento anómalo de células y órganos, con las consiguientes manifestaciones clínicas propias de cada grupo. (www.guiametabolica.org). 
    Se trata de entidades infradiagnosticadas, y que son responsables de un importante número de muertes, sobre todo durante el periodo neonatal. A menudo esos exitus son atribuídos a causas más comunes como sepsis.
    El conocimiento de las posibles manifestaciones clínicas características de éstas entidades permitirán realizar un diagnóstico precoz que permita iniciar un tratamiento (cuando exista), evitando o retrasando la aparición de secuelas o la muerte del paciente en algunos casos.( Burton BK; 1998, García-Cazorla A; 2008, Ruiz M; 1998).
    El pronóstico de cualquier paciente con un ECM  dependerá por lo tanto de un diagnóstico precoz y del traslado a una Unidad de referencia en metabolismo

    • Epidemiología

    Se trata de enfermedades infrecuentes desde el punto de vista individual (la mayoría de ellas presentan una incidencia menor de 1:100.000 nacimientos). Sin embargo, tomadas en conjunto su frecuencia puede ascender a 1:500 (como es el caso de las hiperlipidemias familiares) o a 1:2500 nacimientos (Calvo M;2000). (Sanderson S; 2006)
    Éstos datos responden a una de las características de las enfermedades congénitas del metabolismo: su enorme diversidad, ya que existen más de 500 ECM descritas (Sanjurjo P; 2006), cifra que se contínuo aumento, ya que se describen nuevas entidades con relativa frecuencia.
    Su dificultad diagnóstica radica en varios aspectos: por un lado la ya comentada gran diversidad y baja frecuencia individual hacen que se trate de enfermedades no bien conocidas por la mayoría de los pediatras. Por otro lado, la necesidad de disponer de un laboratorio capacitado para obtener resultados fiables en un tiempo razonable es otro de los principales obstáculos para el diagnóstico en la práctica clínica real

    2. PRUEBAS METABÓLICAS EN NEUROPEDIATRÍA

     2.1 Urgencia metabólica, datos clínicos en el debut de una Enfermedad Metabólica
    Muchos de los ECM pueden debutar en forma de descompensación aguda, con clínica neurológica abrupta y severa, sobre todo en etapas tempranas de la vida. El pediatra debe ser capaz de sospechar e identificar éste tipo de enfermedades para abordar con eficacia el manejo inicial de éstos pacientes.
    Para ello describimos someramente algunos datos clínicos básicos que nos deben hacer sospechar que estamos ante un ECM. Éstos datos serán ampliamente detallados en el apartado de Enfermedades Metabólicas

    • Síntomas propios del neonato: la forma más característica de debut de ECM en éste periodo es aquel neonato que, tras un periodo libre de síntomas (horas, días) presenta un deterioro generalmente rápido e inexplicable (típico de un ECM de tipo intoxicación) La clínica en éstos casos puede confundirse con una sepsis.

    - Olor: si a una afectación del estado general se le asocia algún olor característico, sobre todo de la orina, debemos pensar en los ECM [Tabla: Características de la orina en algunos ECM.jpg]

    - Asociaciones de síntomas: ante un lactante que presente afectación de varios órganos o sistemas, se debe pensar en la posibilidad de un ECM como causa. Por  ejemplo, la coexistencia de encefalopatía, insuficiencia cardiaca y hepatopatía. Una afectación multiorgánica orientará hacia una enfermedad mitocondrial, CDG o peroxisomal.
    - Clínica inespecífica: vómitos, irritabilidad, alteración del tono muscular, somnolencia, alteraciones vegetativas… que no nos haría pensar en un ECM como primera opción diagnóstica. La evolución, historia, exploración y pruebas complementarias iniciales podrán orientarnos hacia una posible enfermedad metabólica. Por ejemplo, vómitos persistentes en un rango de edad que haga sospechar una posible estenosis hipertrófica de píloro, pero que se asocien a una acidosis metabólica debería orientarnos hacia una AO
    - Existencia de factores precipitantes: algunos ECM se manifiestan en contexto de incremento del catabolismo (fiebre, cirugía, tratamiento prolongado con corticoides, traumatismos moderados, vacunación, infecciones) o en relación con alteraciones en la ingesta: ayuno prolongado, introducción de algún tipo de alimento..

    • ECM que suelen debutar en la urgencia pediátrica son: la existencia de una clínica “desmesurada”, no justificándose el estado general y la analítica del paciente con la historia clínica (por ejemplo un niño que presente una deshidratación severa con una historia reciente de vómitos en un número escaso) o la “resistencia al tratamiento convencional” de las alteraciones metabólicas o clínicas (por ejemplo: hipoglucemias resistentes en los casos de los trastornos del metabolismo hidrocarbonado, crisis refractarias en la NKH..).

    Sin embargo, sin olvidar la enorme variedad y variabilidad de los ECM, existen algunos grupos de enfermedades metabólicas, como las que presentan cuadros clínicos tipo “intoxicación” que responden sin problemas a terapias inespecíficas y convencionales como la fluidoterapia.
    La anamnesis los antecedentes personales y familiares son fundamentales para enfocar el diagnóstico. Debemos prestar especial atención a la existencia de consanguinidad, antecedentes familiares de SMSL o algún fallecimiento de causa no filiada en familiares próximos. También es de utilidad conocer los datos del embarazo (existencia de hígado graso  o síndrome de HELLP en madres portadoras de feto con defectos de la betaoxidación, por ejemplo. Así como  la existencia de CIR, hidrops fetalis o malformaciones)

    2.2 Determinaciones bioquímicas de inicio ante la sospecha de Enfermedad Metabólica

    Las muestras se deben procurar recoger antes de iniciar cualquier tratamiento, incluso fluidoterpia, si la situación del paciente lo permite.
    En la tabla adjunta aparecen las determinaciones básicas a solicitar cuando sospechamos un posible ECM, ya sea de debut o en fase de descompensación aguda
    [Tabla. Determinaciones bioquímicas iniciales ante la sospecha de una Enfermedad Metabólica.jpg]

    2.3 Determinaciones bioquímicas complementarias para el estudio de ECM

    El estudio de una posible enfermedad metabólica ha de realizarse de manera escalonada, en función de la clínica y de los resultados de las determinaciones iniciales en sangre y orina se podrá ir enfocando el cuadro hacia uno u otro grupo de ECM. No obstante, el diagnóstico definitivo y tratamiento inicial de la mayoría de éstas entidades debería realizarse en una unidad de referencia para enfermedades metabólicas, dado que su gran variabilidad hace que no muchos profesionales cuenten con experiencia suficiente en éste tipo de enfermedades.

    Las ECM pueden presentarse de forma  aguda, tal y como se describen en el apartado anterior (vómitos asociados a deshidratación y shock, hipoglucemia, letargia, coma, rabdomiolisis..etc)  apareciendo de manera característica en contexto de enfermedad o ayuno prolongado, o bien pueden presentarse como una clínica más larvada, por la que el paciente puede acudir a consulta: fallo de medro, cardiomiopatía, esplenomegalia, diplegia espástica progresiva, alteraciones oftalmológicas, dermatológicas, retraso o regresión en el desarrollo. Éstos signos y síntomas, especialmente si aparecen de manera agrupada, deben hacernos pensar en un posible ECM.
    De manera esquemática, se presentan en la tabla adjunta las determinaciones más comunes en el estudio “no inicial” de ECM. Insistir en la necesidad de una aplicación escalonada de éstas pruebas y guiada por la información clínica disponible. [Tabla. Determinaciones bioquímicas complementarias para el estudio de ECM.jpg]
    Los algoritmos diagnósticos posibles según los resultados obtenidos en las diferentes determinaciones analíticas superan ampliamente el objetivo de éste capítulo. No obstante, presentamos algunas orientaciones sobre los posibles grupos diagnósticos en función de los resultados obtenidos en los diferentes test (ver Tabla: posibilidades diagnósticas en función de resultados de las pruebas metabólicas) [Tabla: posibilidades diagnósticas en función de resultados de las pruebas metabólicas.jpg]

    2.4 Consideraciones en las muestras de amonio y lactato
    Es conveniente contactar con el laboratorio de cada centro a fin de concretar el modo de manipular y enviar las muestras. Como datos generales podemos apuntar lo siguiente:

    Amonio: extracción sin torniquete, muestra en tubo seco. Añadir una gota de heparina de litio por cada 2-3 ml de sangre. Realizar el análisis cuanto antes, enviar en hielo

    Lactato: extracción también sin compresor (catéter iv..). En tubo con ácido perclórico o fluoruro sódico. El estrés físico suele incrementar los niveles de lactato (hasta 4-6 mM/L)

    2.5 Otras pruebas en la evaluación de una posible Enfermedad Metabólica

    - EKG, Ecocardiograma
    - EEG
    - Ecografía cerebral
    - RMN
    - Radiología (tórax)
    - Biopsia piel (ver estudios anatomopatológicos), otras biopsias (hepática..)

    2.6 Muestras para dejar en reserva 

    Ante la sospecha de que el paciente que asistimos pueda presentar una  enfermedad metabólica, además de realizar las determinaciones iniciales de urgencia, debemos procurar obtener determinadas muestras que serán necesarias para estudios posteriores. Tan importante como obtener éstas muestras es el conservarlas de manera adecuada, tal y como se indica en la tabla que adjuntamos [Tabla: Muestras para dejar en reserva ante la sospecha de una enfermedad metabólica en urgencias.jpg]. Como se detallará en los apartados pertinentes sobre Enfermedades Metabólicas, el obtener muestras en la fase aguda de la enfermedad, incluso previas a cualquier tratamiento puede ser la clave diagnóstica en algunos procesos de éste tipo.

    2.7 Estudios postmortem

    En algunas ocasiones no resultará posible frenar la descompensación metabólica del paciente, lo que conllevará al éxitus. En estos momentos, incluso minutos antes de que se produzca el inevitable final, no debemos olvidar la importancia de obtener muestras para análisis postmortem (independientemente de la realización o no de autopsia). Con un diagnóstico certero será posible un consejo genético y dar una explicación de lo sucedido a la familia del fallecido.
    El tipo de muestras recomendadas y su modo de conservación se detallan en la tabla que aparece a continuación [Tabla: Recogida de muestras en caso de fallecimiento.jpg]

    ABREVIATURAS
    3 OHB: 3 hidroxibutirato
    AA: aminoácidos
    AG: aciduria glutárica
    AGL: ácidos grasos libres
    AO: aciduria orgánica
    CDG: defectos congénitos de la glicosilación
    CPK: creatina-fosfocinasa
    DBO: defectos de la betaoxidación de los ácidos grasos
    DCRM: defectos de cadena respiratoria mitocondrial
    DNPH: dinitrofenilhidracina
    ECM: Errores Congénitos del Metabolismo
    EM: Enfermedades Mitocondriales
    F1,6DP: fructosa, 1,6 difosfatasa
    HC: hiperinsulinismo congénito
    MHC: metabolismo hidrocarbonado
    HHH: hiperamonemia, hiperornitinemia, homocitrulinuria
    HMG-CoA liasa: hidroximetilglutaril-Co A liasa
    LCHAD: 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
    MCD: deficiencia múltiple de carboxilasas
    MSUD: enfermedad de orina con olor a jarabe de arce
    NKH: hiperglicinemia no cetósica
    PC: piruvato carboxilasa
    PDH: piruvato deshidrogenasa
    PGK: fosfoglicerato quinasa
    SMSL: síndrome de muerte súbita del lactante
    SOD: déficit de sulfito oxidasa
    TCU: trastorno del ciclo de la urea