• Incontinencia pigmenti

    1- INTRODUCCIÓN:
    La incontinencia pigmenti (IP) es una rara enfermedad neurocutánea con expresividad variable, que se caracteriza por la presencia de lesiones cutáneas que característicamente evolucionan en diferentes estadios, asociadas o no a manifestaciones neurológicas y oculares. Fue descrita por primera vez por Garrod en 1906, y posteriormente tipificada por Bloch y Sulzberg en 1926 y 1928 respectivamente, por lo que esta entidad también es conocida como síndrome de Bloch-Sulzberg. (Llanos-Rivas et al 2012, Scheuerle et al 2010, Pascual-Castroviejo et al 2006)
    EPIDEMIOLOGÍA:
    Es una entidad poco frecuente que afecta casi exclusivamente al sexo femenino, puesto que resulta letal en los varones (aunque se han descrito algunos casos en la literatura en varones con mosaicismo  en el gen IKBKG o con cariotipo 47XXY). Presenta una prevalencia de 1/50000 recién nacidos vivos, aunque se estima que esta puede ser mayor debido a que las lesiones cutáneas pueden pasar desapercibidas en las etapas iniciales o pueden confundirse con otras entidades clínicas. (Llanos-Rivas et al 2012, Scheuerle et al 2010)
    ETIOLOGÍA, FISIOPATOLOGÍA:
    La IP es una enfermedad de origen genético que afecta a los tejidos derivados del neuroectodermo y de la cresta neural. Presenta una herencia ligada al cromosoma X, debido a una mutación en el gen IKBKG  (antes conocido como NEMO) localizado en el Xq28. Este gen codifica para un proteína, NFkB essential modulator, que es un regulador de genes que intervienen en el  control de los fenómenos inflamatorios, del sistema inmune y en el control de la apoptosis. Las células que presentan la inactivación del NFkB como consecuencia de la mutación en el gen IKBKG, presentan alto riesgo de apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral alfa 15.  El 80% de los pacientes afectados presentan una deleción  en el gen IKBKG desde el exon 4 hasta el 10. En el resto se han descrito mutaciones puntuales que pueden dar lugar a una proteína truncada o no funcionante (como sustituciones de nucleótidos 16, 17). La IP se transmite de forma dominante ligada al X, con una penetrancia del 100% pero con expresión altamente variable debido al fenómeno de lionización por el cual se inactiva al azar uno de los dos cromosomas X, dando lugar a un mosaicismo génico y funcional. La mayoría de los varones afectos mueren intrautero  y las mujeres sobrevivientes presentan el cromosoma X mutado, preferencialmente inactivado, en los linfocitos periféricos. (Llanos-Rivas et al 2012, Scheuerle et al 2010)

     

    2- MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
    Manifestaciones cutáneas (100%): (Carrascosa et al 2003, Badgwell et al 2007, Llanos-Rivas et al 2012, Pascual-Castroviejo et al 2006, Scheuerle et al 2010) Las lesiones cutáneas son imprescindibles para el diagnóstico y pueden ser la única manifestación de la enfermedad. Evoluciona en cuatro estadios que aparecen de forma cronológica.
    -Primer estadio o fase vesiculosa: en el 96% de los casos aparece antes de las seis semanas de edad y puede estar presente al nacimiento. Se trata de un eritema bulboso o vesiculoso de distribución lineal, que afecta preferentemente a las extremidades. Suele coexistir con una eosinofilia en sangre periférica (65%) que desaparece a los 5 meses. Histopatológicamente se caracteriza por la presencia de edema de la dermis y  vesículas intraepidérmicas llenas de eosinófilos.
    -Segundo estadio o fase verruco-liquenoide: de dos a seis semanas después de la fase vesiculosa, las lesiones se pustulizan y queratinizan, permaneciendo así durante meses. Estas lesiones posteriormente darán placas atróficas e hipopigmentadas. Desde el punto de vista histopatológico observamos áreas de hiperplasia epidérmica, hiperqueratosis y papilomatosis.
    -Tercer estadio o fase hiperpigmentaria: esta fase puede solaparse con las anteriores, e incluso puede estar presente al nacimiento. Se trata de lesiones hiperpigmentadas de distribución inespecífica, serpentiformes, curvilíneas, o lineales que recuerdan a las típicas lesiones de la hipomelanosis de Ito. Están presentes durante toda la infancia. En la biopsia cutánea encontramos degeneración vacuolar de las células de la capa basal de la epidermis y los melanófagos de la dermis superior están llenos de melanina. (Característica de esta enfermedad).
    -Cuarto estadio o fase atrófica (no siempre presente): más propia de la edad adulta y es el estadio final de las lesiones cutáneas. Son lesiones hipopigmentadas, atróficas con áreas de alopecia cicatricial y anhidrosis.
    En algunos pacientes pueden coexistir en el tiempo lesiones cutáneas en diferentes estadios y en algún otro puede que no se haga presente alguno de los estadios descritos.

    • Manifestaciones neurológicas (10-30%): (Carrascosa et al 2003, Llanos-Rivas et al 2012, García-Peñas et al 2008, Meuwissen et al 2012, Pascual-Castroviejo et al 2006, Scheuerle et al 2010).  Aunque menos frecuentes que las manifestaciones oculares, son las que van a determinar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.  Dentro de estas encontramos:

    -Epilepsia 20%: pueden aparecer en el curso de la enfermedad, y es raro que aparezcan en el periodo neonatal. Cuando lo hace hay que sospechar encefalitis inflamatoria. Suelen ser secundarias a trastornos de la migración neuronal. Suelen ser focales, afectando a un hemicuerpo.
    -Retraso mental y retraso psicomotor: 10-30% determinado por la presencia o no de epilepsia y de lesiones cerebrales.
    -Déficit motor 10% en forma de paraparesia espástica,  o mixta. Se han descrito casos de degeneración subaguda del asta anterior de la médula espinal.
    -Microcefalia: puede no estar presenta al nacimiento y aparecer evolutivamente
    -Otras: encefalomielitis, encefalitis destructiva inflamatoria neonatal (coincidiendo con la fase inflamatoria cutánea), atrofia cerebral, lesiones atróficas o postinflamatorias en sustancia blanca, hipoplasia de cuerpo calloso, malformaciones vasculares cerebrales…
    Las manifestaciones neurológicas son secundarias a anomalías del desarrollo cerebral con áreas de displasia cortical debidas a trastornos de la migración neuronal.

    • Afectación ocular: (30%): (Pascual-Castroviejo et al 2006, Sanghi et al 2011,Llano-Rivas et al 2012, O'Doherty et al 2011, Scheuerle et al 2010) En forma de uveítis, cataratas subcapsulares, manchas corneales, atrofia óptica, fibroplasia retrolentar, microftalmia, displasia retiniana, persistencia de vítreo hiperplásico, neovascularización de la retina…
    • Otras manifestaciones: (Carrascosa et al 2003, Llanos-Rivas et al 2012, Meuwissen et al 2012, Pascual-Castroviejo et al 2006, Scheuerle et al 2010) fundamentalmente de los anejos cutáneos (27%) y de los dientes (60%). Encontramos alteraciones en el pelo y las uñas, zonas de hipo o hiperpigmentación del pelo, distrofia ungueal, pitting ungueal, áreas de alopecia cicatricial, retraso en la dentición, hipodoncia, displasia  dental, dientes cónicos, malposición de las piezas dentarias. También se han descrito anomalías mamarias (11%): hipoplasia o aplasia mamaria, pezones supranumerarios, atelia. (Badgwell et al 2007)

    3- DIAGNÓSTICO:
    El diagnóstico de la IP se basa en la presencia de clínica compatible con las lesiones cutáneas características descritas y el estúdio de las mutaciones del gen IKBKG. Se han definido unos criterios diagnósticos de IP:
    Criterios clínicos de incontinentia pigmenti según Landy y Donnai (1993) (Landy et al 1993, Llanos-Rivas et al 2012).
    Pacientes sin antecedentes familiares de IP
    Criterios mayores: (al menos uno de los criterios mayores)
    Lesiones cutáneas que evolucionan en 3-4 estadios desde la infancia hasta la     adultez
    -Rash neonatal: eritema/vesícula eosinofilia.
    - Hiperpigmentación de  lesiones anteriores  (líneas de Blaschco).
    - Lesiones alopécicas lineales atróficas.
    Criterios menores (apoyan a los criterios mayores):
    - Alteraciones dentales: hipo-anodoncia, dientes cónicos, retraso erupción.
    - Alteraciones uñas/pelo
    - Alteraciones  oftalmológicas: retina, cataratas, microftalmía, nistagmus

    Pacientes con antecedentes familiares de IP:
    Un familiar de primer grado  afectado
    Una o más de las siguientes:
    -Piel: hiperpigmentación, cicatrices hipopigmentadas, lesiones alopécicas,     antecedente de rash neonatal típico
    - Dentición anómala
    - Enfermedad retiniana
    - Pérdidas gestacionales recurrentes de fetos masculinos

    Pruebas complementarias:
    -Analítica sanguínea: en las primeras fases (I y II)  pueden haber una eosinofilia. Se desconoce cuál es la causa de la misma. (Scheuerle et al 2010)
    -Biopsia de piel: Debido a la alta sensibilidad y especificidad del diagnóstico genético molecular, que nos permite confirmar el diagnóstico clínico de la IP, rara vez es necesaria la realización de estudio histopatológico en la piel de los paciente afectos. Se recomienda realizar biopsia de piel en aquellas mujeres  con clínica sugestiva de la enfermedad en los que el estudio genético no ha demostrado la presencia de una mutación causante de la enfermedad. También se recomienda en varones afectos en los que los estudios genéticos en sangre periférica no han demostrado una mutación causal. Debido a la presencia de mosaicismo somático que produce pérdida de función del gen IKBKG, tendremos que realizar estudio molecular para determinar la existencia de mutaciones de causales en muestras de piel afecta. (Llano-Rivas et al 2012, Scheuerle et al 2010)

    Diagnóstico genético molecular.
    El gen IKBKG es el único gen conocido hasta la fecha responsable de la enfermedad.
    Entre el 65 y 80% de los pacientes según las series presentan una deleción del Xp28 que se pone de manifiesto mediante el análisis dirigido de la mutación.  En aquellos pacientes que no presentan dicha deleción, habrá que realizar la secuenciación completa del gen, ya que cerca del 9% de los casos son secundarios a mutaciones puntuales  en el gen IKBKG. (Scheuerle et al 2010)
    En aquellos pacientes en los que no se consiga demostrar una mutación causal de IP debemos: (Scheuerle et al 2010)
    -Mujeres: realizar estudio de inactivación del cromosoma X en leucocitos: no es específico del IP, pero demuestra la existencia de una mutación ligada al  cromosoma X. 
    Biopsia de piel: estudio histopatológico y estudio del gen IKBKG en fibroblastos de piel afecta.
    -Varones: estudio genético molecular de una segunda área de piel afecta para detectar mosaicismo somático para la deleción común de gen IKBKG.

    4- SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO
    En todos aquellos pacientes con clínica sugestiva de IP habrá que realizar: (Scheuerle et al 2010)
    -Anamnesis y exploración clínica completas con especial hincapié en la caracterización de las lesiones cutáneas, ungueales y del pelo, así como en la presencia de clínica neurológica o de alteraciones en la exploración neurológica.
    -Estudio dermatológico completo: gracias a la posibilidad de realizar estudio genético, no se recomienda realizar biopsia cutánea de forma generalizada. (Ver en el apartado de diagnóstico las indicaciones de  biopsia de piel).
    -Realizar electroencefalograma: si se sospecha crisis.
    -Estudios de neuroimagen con resonancia cerebral: si clínica neurológica, focalidad, crisis, retraso mental o neovascularización de la retina. Si la clínica es sugestiva de ictus, realizar además angiorresonancia (Pascual-Castroviejo et al 2006)
    -Estudio oftalmológico: especial interés en estudio de la retina y si es posible por oftalmólogo familiarizado con las lesiones típicas de la IP.
    -Evaluación cognitiva y neuropsicológica.
    -En varones afectos cariotipo.
    En pacientes ya diagnosticados de IP y en función de las manifestaciones clínicas y de las pruebas previas haremos un seguimiento más estrecho:
    -Seguimiento de la evolución de las lesiones cutáneas, pelo y uñas.
    -Video –EEG: seriados en el caso de pacientes con crisis epilépticas.
    -Reconsiderar neuroimagen y otras pruebas si cambios de sintomatología o en la exploración.
    -En todos ellos se realizará seguimiento oftalmológico, dermatológico  y odontológico cada 6 -12 meses, salvo clínica concreta que requiera controles periódicos más frecuentes.
    El pronóstico de la enfermedad  en ausencia de complicaciones en el periodo neonatal  y de manifestaciones neurológicas, es generalmente bueno y la esperanza de vida es similar a la de la población general. Las manifestaciones oculares y neurológicas son las responsables de la principal morbilidad  de la enfermedad. (Badgwell et al 2007, Pascual-Castroviejo et al 2006, Scheuerle et al 2010)

     

    5- TRATAMIENTO:
    No existe un tratamiento específico de la IP. El tratamiento será sintomático, de lasmanifestaciones clínicas en cada caso, con el objetivo de evitar complicaciones. (Scheuerle et al 2010)
    -Tratamiento de las lesiones cutáneas: en función del estadio tratamiento dermatológico específico de las lesiones. Evitar la sobreinfección de las lesiones cutáneas, especialmente en la primera fase de la enfermedad. Tratamiento de las lesiones ungueales y del vello…
    -Tratamiento de las manifestaciones neurológicas: antiepilépticos, antiespásticos, tratamiento rehabilitador, fisioterapia, atención temprana, logopedia,  programas educativos adaptados…
    -Tratamiento específico por odontológo, maxilofacial de las anomalías dentarias
    -Tratamiento oftalmológico de las lesiones, tratamiento de las lesiones retiniana y de la neovascularización con laserterapia, fotocoagulación…( O'Doherty et al 2011, Sanghi et al 2011).

    Bibliografía:
    • Badgwell AL, Iglesias AD, Emmerich S, Willner JP. The natural history of incontinentia pigmenti as reported by 198 affected individuals. Abstract 38. Nashville, TN: American College of Medical Genetics Annual Meeting. 2007.
    •  Carrascosa M.C, Ruiz R, Medina C, Pérez L,  Martínez A, Tébar R. Convulsiones neonatales por incontinencia pigmenti con disgenesia opercular izquierda .Rev Neurol 2003; 36 (1): 36-39
    • García Peñas JJ, González  Gutierrez-Solana L, Ruíz Falcó MªJ, Síndromes Neurocutáneos  en  Verdú A. García A, Martínez B.  Manual de Neurología Infantil 1 º edición. Publimed. 2008.  Páginas 277.
    • Landy SJ, Donnai D. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberg síndrome). J Med Genet. 1993;30:53-9.
    • Llano-Rivas I, Soler-Sánchez T, I. Málaga-Diéguez I, Fernández-Toral J. Incontinencia pigmenti. Cuatro pacientes con diferentes manifestaciones clínicas. An Pediatr (Barc). 2012;76(3):156-60
    • Meuwissen ME, Mancini GM. Neurological findings in incontinentia pigmenti; a review. Eur J Med Genet. 2012 May;55(5):323-31
    • O'Doherty M,  Mc Creery K, Green AJ, Tuwir I, Brosnahan D. Incontinentia pigmenti--ophthalmological observation of a series of cases and review of the literature. Br J Ophthalmol. 2011 Jan;95(1):11-6
    • Pascual-Castroviejo I, Pascual-Pascual SI, Velazquez-Fragua R, Martinez V. Neurologia. 2006; 21:239–48.
    • Sanghi G ,  Dogra M, Ray M, Gupta A. Predominant exudative retinopathy in incontinentia pigmenti and clinical course after peripheral laser photocoagulation.  Indian J Ophthalmol. 2011; 59(3):255-6.
    • Scheuerle A, Ursini MV. Incontinentia Pigmenti. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, editors. GeneReviews  [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.
    1999 Jun 08 [updated 2010 Oct 28].