• Infarto cerebral en periodo neonatal

    1. DEFINICIÓN DE INFARTO CEREBRAL NEONATAL

    Una de las cosas más importantes al hablar de los infartos isquémicos perinatales es cómo definirlos, de hecho se han usado gran variedad de clasificaciones y definiciones para hablar sobre ellos.

    De forma sencilla el infarto cerebral puede ser definido como un síndrome neurológico agudo que puede ocasionar secuelas crónicas, debido a un daño cerebral de origen vascular que ocurre entre las 20 semanas de gestación y los 28 días de vida postnatal.

    La definición más completa la aportó en 2006 el grupo de trabajo de Infartos Isquémicos Perinatales (United States National Institute of Health) que los define como: “un grupo de trastornos heterogéneos en los que se produce una disrupción focal del flujo sanguíneo cerebral secundaria a un embolismo arterial o trombosis venosa, entre la semana 20 de gestación y hasta los 28 días de vida postnatal, confirmado por neuroimagen y/o por estudios neuropatológicos” (Tonse et al 2007) (Cnossen et al, 2009).

    Con esta definición, el infarto hemorrágico primario queda excluído ya que los mecanismos fisiopatológicos son distintos, especialmente en prematuros. Sin embargo las lesiones isquémicas secundariamente hemorrágicas pueden ser difíciles de diferenciar de la hemorragia intracraneal primaria (Cnossen et al, 2009).

    2. CLASIFICACIÓN DE LOS INFARTOS CEREBRALES NEONATALES

    Podemos clasificarlos de formal temporal o anatómica.

    2.1 Clasificación temporal

    Como por lo general no sabemos en qué momento se ha producido el daño que ha ocasionado la lesión, se ha sugerido clasificar estos infartos según el momento en el que se hace el diagnóstico (Tonse et al 2007).
    Así tendríamos:

    • Infarto fetal: diagnosticado antes del nacimiento a través de técnicas de imagen fetal o en anatomía patológica en el caso de fetos muertos.
    • Infarto neonatal: diagnosticado después del nacimiento y hasta los 28 días de vida postnatal (incluídos los prematuros).
    • Infarto que asumimos como perinatal: diagnosticado en niños de más de 28 días de vida en los que se asume aunque no se sabe con certeza que el evento isquémico ha ocurrido en algún momento entre la semana 20 de vida fetal hasta los 28 días de vida postnatal.

    2.2 Clasificación clínico-anatómica

    • Ictus isquémicos: el infarto se debe a la oclusión de un territorio vascular. Incluyen las trombosis senovenosas (que pueden causar o no infarto isquémicos o hemorrágico).
    • Ictus hemorrágico: hemorragias parenquimatosas, subaracnoideas o intraventriculares.

    Los ictus isquémicos son mucho más frecuentes que los hemorrágicos: aproximadamente el 80% son isquémicos y el resto hemorrágicos o trombosis venosas (Ichord, 2012) (Roach et al, 2010).

    El mecanismo por el que se producen es el mismo en todas las edades: la  falta de aporte vascular a un determinado territorio cerebral. Sin embargo los factores de riesgo, fisiopatología, síntomatología, mecanismos de compensación y secuelas son distintos en el período neonatal.

    3. EPIDEMIOLOGÍA DE LOS INFARTOS CEREBRALES NEONATALES

    Los infartos perinatales no son raros, de hecho el período neonatal es el segundo en frecuencia en infartos, precedido únicamente de la población mayor de edad. Su incidencia real no está bien documentada: se estima en uno por cada 1.600 a 5.000 nacimientos (Kylan et al, 2009) aunque probablemente estén infradiagnosticados por varios motivos (variabilidad en los criterios para definirlos; no en todos los casos se hace Resonancia Magnética; algunos se diagnostican de forma tardía en forma de hemiplejías) en los últimos años ha habido un aumento en la tasa de detección debido a la mejora en las técnicas de neuroimagen, la mayor supervivencia de los neonatos gravemente enfermos y el mayor cuidado y empeño en hacer el diagnóstico por parte del pediatra (Cnossen et al, 2009).

    Pero a pesar de que en los últimos años se han ido reconociendo cada vez más, su diagnóstico y tratamiento pueden resultar difíciles debido a la diversidad de factores de riesgo subyacentes y a la ausencia de una aproximación uniforme en cuanto al diagnóstico y tratamiento.

    4. MECANISMOS CAUSALES DE LOS INFARTOS CEREBRALES NEONATALES

    El mecanismo por el que se va a producir la oclusión vascular cerebral puede ser:

    • Un émbolo (de origen placentario; de origen cardiaco en cardiopatías con shunt derecha-izquierda; de catéteres umbilicales);
    • Un trastorno vascular cerebral;
    • Una trombosis por alteración de la hemostasia.

    Pero, ¿por qué se producen estos infartos?  Su patogénesis es compleja y multifactorial. Hay múltiples estados identificados como factores de riesgo de los infartos isquémicos perinatales con una relación compleja entre ellos. Hasta en un 75% de los niños veremos varios factores de riesgo para un mismo caso. A pesar de ello, la vía causal y la naturaleza de estas interacciones no está del todo definida. Es más, un único factor de riesgo no puede ser establecido como definitivamente causal de un infarto.

    4.1 Factores de riesgo de los infartos cerebrales neonatales

    Hay una gran variedad de eventos durante el periodo perinatal que pueden conducir a la oclusión arterial o venosa de estructuras cerebrales condicionando la falta de riego a una determinada zona del cerebro y ocasionando un infarto. En general serán eventos o estados maternos, placentarios, fetales-neonatales o una combinación de ellos.

    • Factores maternos:

    a. Estado protrombótico propio del embrazo
    b. Trastornos autoinmunes
    c. Trastornos de la coagulación
    d. Diabetes
    e. Preeclampsia
    f. Corioamnionitis
    g. Consumo de drogas (cocaína)
    h. Infertilidad y su tratamiento
    i. Parto y sus complicaciones

    • Factores fetales y neonatales:

    j. Transfusión gemelo-gemelo
    k. Trombofilias hereditarias
    l. Sepsis, meningitis, CID
    m. Asfixia perinatal
    n. Cardiopatías congénitas (antes y después de la cirugía)
    o. Hipoglucemia (en prematuros)
    p. Policitemia
    q. Complicaciones relacionadas con catéteres
    r. Hipernatremia +/- Deshidratación
    s. Miscelánea: Género, raza

    En la mayoría de los casos la etiología es multifactorial y suele haber un estado protrombótico junto con algún otro factor predisponente (Gunter et al, 2000). Harían falta estudios prospectivos amplios en este grupo de edad para determinar el riesgo relativo para cada uno de ellos (Cnossen et al, 2009).

    4.1.1 Trastornos protrombóticos

    Los trastornos protrombóticos son un importante factor de riesgo para los infartos en los neonatos. Dentro de los más comúnmente asociados están:

    • Anticuerpos antifosfolípidos-Anticoagulante lúpico (que atraviesan la barrera placentaria)
    • Factor V de Leiden
    • Déficit congénito de proteína C, proteína S o antitrombina
    • Aumento de lipoproteína (a)
    • Mutación del gen de la protrombina
    • Genotipo MTHFR TT

    5 CLÍNICA DE LOS INFARTOS CEREBRALES NEONATALES

    Los infartos perinatales son una causa frecuente de encefalopatía neonatal aguda. Afectan con mayor frecuencia a niños a término o casi a término aunque también pueden afectar a niños prematuros (Kylan et al, 2009). Pueden manifestarse como convulsiones, alteración del estado mental y déficits sensoriales-motores siendo una causa importante de déficits neurológicos crónicos y la principal causa de parálisis cerebral.

    La clínica va a depender del momento de presentación: período neonatal inmediato o posteriormente.
    El síntoma de presentación más frecuente en el momento agudo van a ser las convulsiones (48-85%). Entre un 10 y un 15% de los niños con convulsiones van a ser diagnosticados de infarto cerebral, precedidos únicamente en frecuencia por la asfixia (Govaert et al, 2009). Estas convulsiones suelen ser focales motoras afectando a una extremidad (neonatos que sólo tienen afectación de un hemisferio y, en este caso, serán contralaterales) (Roach et al, 2010) pero también pueden ser generalizadas y suelen ocurrir en el primer día de vida. Otras formas de presentación incluyen: letargia, hipotonía, apnea, irritabilidad o dificultades con la alimentación.

    Algunos se presentan de forma muy sutil y pueden pasar desapercibidos en el periodo neonatal diagnosticándose de forma tardía, en la mayoría de los casos como déficits motores que se reconocen durante el desarrollo del niño; retraso en la adquisición de hitos del desarrollo y/o convulsiones (Kylan et al, 2009).

    El que un infarto se diagnostique en el momento agudo o posteriormente va a depender de la zona afectada (si afecta o no a la corteza), de la extensión de la lesión (todo el territorio de la cerebral media o arterias perforantes) y de otros factores clínicos (trastornos placentarios, corioamnionitis y asfixia perinatal).

    Ya que la arteria cerebral media es el vaso más afectado, la cara y el brazo se verán afectadas con más frecuencia que las piernas. Y ya que el hemisferio izquierdo es el más comúnmente afectado, la hemiplejia congénita afectará más frecuentemente a los miembros derechos (Ichord, 2012) (Govaert et al, 2009).

    Si la lesión es bilateral se manifestará como una cuadriparesia en la que los reflejos primitivos (Moro) pueden estar exagerados. Si hay afectación de los lóbulos parietal y occipital, habrá déficits sensoriales. La afectación del diencéfalo ocasionará trastornos en la regulación de la temperatura y del ciclo sueño-vigilia (Ichord, 2012).

    6 DIAGNÓSTICO DE LOS INFARTOS CEREBRALES NEONATALES

    La evaluación inicial de estos pacientes debe incluir una historia clínica detallada, incluyendo antecedentes maternos, historia del embarazo y el parto, patología de la placenta y antecedentes familiares de trastornos neurológicos y enfermedades hematológicas (Karin et al, 2004).

    Posteriormente buscaremos posibles causas a través de las pruebas de laboratorio y trataremos de definir la lesión con las pruebas de imagen.

    6.1 Pruebas de laboratorio

    Como hemos dicho anteriormente, los infartos pueden manifestarse clínicamente como convulsiones. Así pues habrá que excluir otras causas de crisis neonatales como la infección. Para ello realizaremos:

    • Hemograma con hemocultivo.
    • Citoquímica de LCR y cultivo
    • Bioquímica: Glucosa, Calcio y electrolitos
    • Cribado de tóxicos en orina

    Como también se ha mencionado, los estados procoagulantes son importantes factores de riesgo, por ello habrá que hacer un estudio de coagulación:

    • Inicialmente tiempos de coagulación: tiempo de ptrotrombina y tromboplastina parcial activada (sobre todo si hay sangrado).
    • Proteína c, proteína S y antitrombina III, como estudio inicial en el neonato (fundamentalmente si hay trombos). Niveles bajos requieren confirmación más adelante.
    • En los padres se puede estudiar también niveles de proteínas C y S (con historia de consanguineidad y trombos).
    • En la madre: anticoagulante lúdico, anticuerpos antinucleares y anticardiolipina.
    • Se puede estudiar la placenta buscando trombos e infartos.

    A veces todos estos estudios se realizan inicialmente en los padres debido a la cantidad de sangre que supone para el neonato, realizando el estudio en el bebé más adelante durante el seguimiento.

    6.2 Electroencefalograma

    Se realizará en todo neonato con afectación neurológica y debe realizarse de forma precoz, ya que los neonatos con convulsiones debutarán en las primeras 12-72 horas. Nos ofrece información en el momento agudo, así como información pronóstica (Karin, 2004). Un enlentecimiento del trazado de fondo nos habla de una afectación difusa (y probablemente del desarrollo de parálisis cerebral) y las descargas epileptiformes lateralizadas de una afectación más focal (el área del infarto será el foco de las descargas) (Ichord, 2012) (Govaert, 2009).
    Puede ser de gran ayuda en niños sedados y ventilados.

    6.3 Ecocardiograma

    Se puede realizar como parte del estudio en busca de cardiopatías con shunt derecha-izquierda.

    6.4 Pruebas de imagen

    Los estudios de imagen son la herramienta  más importante en el diagnóstico. Con ellos buscamos delimitar el territorio vascular afectado y la extensión; el número de lesiones y la presencia o ausencia de hemorragia asociada.

    La ecografía tiene la ventaja de estar fácilmente disponible y no ser agresiva. Puede servir como elemento de screening inicial (sobre todo en prematuros) pero hay que tener en cuenta que pueden pasar desapercibidos infartos periféricos, de zonas muy anteriores o muy posteriores y que puede no ver infartos  isquémicos recientes en los primeros 1 a 4 días (Ichord, 2012) (Tonse, 2007).

    El TC es relativamente rápido y fácil de realizar y sirve para diagnosticar infartos periféricos y hemorragias. Pero incluso con él podemos pasar por alto infartos, especialmente si son pequeños, en las primeras 24 horas después de que se produzca. Tampoco sirve para ver lesiones de fosa posterior (Ichord, 2012) (Tonse, 2007).

    La RM convencional, es el mejor método para establecer el diagnóstico de infarto cerebral y tiene la ventaja de no exponer al neonato a tanta radiación. Permite ver lesiones isquémicas, lesiones no isquémicas y el resto del parénquima más claramente. Ofrece información más precisa sobre la distribución arterial de la lesión e información pronóstica.

    Las imágenes de difusión pesada (DWI) dan mucha información de forma precoz, antes incluso que las otras secuencias de RM convencional y TC (Ichord, 2012) (Roach et al, 2010). Se basan en que tras el insulto isquémico hay una disminución de la tasa de difusión de las moléculas de agua que se detecta como una señal brillante (reflejo del edema citotóxico o necrosis). Por ello tanto las imágenes de RM convencional como las de difusión pesada son necesarias porque inmediatamente después de un infarto la difusión pesada puede mostrar la lesión que no aparece en la convencional y porque los hallazgos de la difusión pesada pueden ser transitorios (Alfonso et al, 2006).

    7 TRATAMIENTO DE LOS INFARTOS CEREBRALES NEONATALES

    Además del tratamiento de mantenimiento y el tratamiento de las convulsiones si se presentan, el manejo en la mayoría de los casos se basa en la observación y monitorización.

    El tratamiento de los infartos isquémicos perinatales con antiagregación o anticoagulación, es controvertido. Dado que el 90% de los niños van a estar bien clínicamente y la recurrencia es infrecuente, en general no se realiza terapia anticoagulante en este grupo de edad (Grabowski et al, 2007). Sin embargo, algunos neonatos se beneficiarán de un tratamiento antiagregante, anticoagulación con heparinas no fraccionadas o con heparinas de bajo peso molecular. Aún  así las guías terapéuticas actuales se basan en recomendaciones de expertos (Cnossen et al, 2009).

    La ACCP (American Collage of Chest Physicians, 2008) no recomienda antiagregar ni anticoagular a neonatos con un primer episodio de infarto arterial isquémico a menos que haya una fuente cardioembólica bien documentada. Para neonatos con infartos arteriales isquémicos recurrentes, sugieren el uso de antiagregación o anticoagulación (Cnossen et al, 2009) (Ichord, 2012).

    Las guías de la AHA del 2008 (American Heart Association)  sugieren que se puede considerar la anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular o no fraccionadas en neonatos con trastornos trombofílicos severos o múltiples émbolos cerebrales o sistémicos. No recomiendan la terapia trombolítica en neonatos. Sugieren dar folatos y vitamina B a pacientes con la mutación MTHFR para normalizar sus niveles de homocisteína (Cnossen et al, 2009).

    En trombosis senovenosas sin hemorragia o cuando el proceso trombótico se extiende se recomiendan heparinas de bajo peso molecular o no fraccionadas (Cnossen et al, 2009).

    8 HALLAZGOS A LARGO PLAZO

    Como ya se ha dicho anteriormente, los infartos perinatales son una causa importante morbilidad a largo plazo: déficits motores, cognitivos y/o epilepsia siendo además la principal causa de parálisis cerebral infantil.

    Los hallazgos a largo plazo en estos niños varían mucho según la cohorte estudiada, el tipo de infarto o la duración del seguimiento. Una revisión de estudios de niños con infartos perinatales durante un período de 30 años, demostró que el 40% de estos niños eran considerados neurológicamente normales, 57% tenían déficits motores o cognitivos y un 3% murieron (Karin, 2004) (Kylan, 2009).

    Aunque son causa frecuente de hemiplejias, la afectación varía desde una leve debilidad en miembros superiores a cuadriplejias severas. Los estudios de neuroimagen y la electroencefalografía nos ayudarán a predecir los hallazgos motores a largo plazo.

    El tamaño y la localización de la lesión es lo que más información nos va a proporcionar. Niños que sólo tengan afectación de la cápsula interna desarrollarán déficits motores a largo plazo. En cambio si hay afectación de la cápsula interna junto con los ganglios basales y la corteza, desarrollarán hemiparesias.

    El electroenecefalograma también nos da información pronóstica de manera que niños con EEG con afectación difusa en los primeros días tendrán más posibilidades de desarrollar hemiplejias.
    La incidencia de parálisis cerebral después de un infarto perinatal varía en un rango entre 9 a 88%.

    Los hallazgos que encontraremos en ellos también varían desde hemiplejias sutiles hasta cuadriparesias graves pero en general la mayoría de los niños aprenderán a caminar de forma independiente después de los dos años de edad. En un estudio de 40 niños con infarto perinatal, se encontró que tener una afectación amplia y afectación en el área de Broca, cápsula interna, área de Wernicke o ganglios basales se asociaba con el desarrollo de parálisis cerebral (Roach et al, 2010).

    La afectación cognitiva y del comportamiento es mucho más difícil de medir. Según los distintos estudios varía desde 0 a 55% de los niños con infartos perinatales. Lo mismo ocurre con la afectación sensorial.

    Aunque la mayoría de los niños se presentan con convulsiones, éstas no suelen recurrir después del período neonatal (Kylan, 2009) (Roach et al, 2010).

    9 RECURRENCIA Y MORTALIDAD

    En general tanto la recurrencia como la mortalidad son bajas aunque hay muy pocos estudios a cerca de la recurrencia de estos infartos tras el periodo neonatal. Se asocian a un mayor riesgo de recurrencia los estados protrombóticos y la presencia de comorbilidades asociadas como cardiopatías congénitas o deshidratación (Günter, 2010) (Cnossen, 2009).

    BIBLIOGRAFÍA:

    - Alfonso I, Andrade EO, Luzondo RJ, Díaz-Arca G, Papazian O (2006). Accidentes vasculares encefálicos en neonatos a término. Rev Neurol 42 (Supl 3): S17-S22.

    - Cnossen MH, van Ommen CH, Appel IM (2009). Etiology and treatment of perinatal stroke; a role for prothrombotic coagulation factors? Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14;311–317.

    - Govaert P, Ramenghi L, Taal R, Dundink J, Lequin M (2009). Diagnosis of perinatal stroke I: definitions, differential diagnosis and registration. Acta Pediátrica. 1556-1567.

    - Grabowski E, Buonanno FS, Krishnamoorthy (2007). Prothrombotic risk factors in the evaluation and management of perinatal stroke. Semin Perinatol 31:243-249.

    - Govaert P, Smith L, Dudink J (2009). Diagnostic management of neonatal stroke. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine. 14: 323-328.

    - Günter G, Junker R, Sträter R, Schobess R, Kurnik K, Kosch A et al. (2000). Symptomatic Ischemic Stroke in Full-Term Neonates: Role of Acquired and Genetic Protrombotic Risk Factors. 31: 2437-2441.

    - Ichord R. (2012) Stroke in the newborn. UptoDate.

    - Karin B Nelson and John K Lynch (2004). Stroke in newborn infants. Lancet Neurol; 3: 150–58.

    - Kylan Lynch J. Epidemiology and classification of perinatal stroke (2009). Seminars in Fetal & Neonatal Medicine. 14: 245-249.

    - Roach S, Golomb M; Adams R; Biller J; Daniels S; de Veber G et al (2008). Management of Stroke in Infants and children: A scientific statement from a special writing group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the young. Journal of the American Heart Association. 39;2644-2691.

    - Tonse NK Raju, Karin B. Nelson, Donna Ferriero and John Kylan Lynch. (2007). Ischemic Perinatal Stroke: Summary of a Workshop by the National Institute of Child Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics. 120;609.