• Tratamiento de las crisis neonatales: principios generales y fármacos de primera línea


    (Perlman 2008, Pérez 2008, Rennie 2003, Painter 1999, Clancy 2006, Mizrahi 2010 c, Basson 2008, Silverstein 2008, Jensen 2009, Glass 2009, Campos 2008).

    PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO:

    • El objetivo es prevenir la lesión cerebral y las posibles consecuencias  a largo plazo.
    • Siempre hay que intentar instaurar un tratamiento etiológico específico.
    • La utilidad de los fármacos antiepilépticos (FAE) va a depender del tipo de crisis (si realmente es epiléptica o no), de la manera de monitorizar la respuesta a dicho tratamiento (clínico sólo versus clínico-EEG) y de la eficacia intrínseca del FAE empleado.
    • Los FAE tienen efectos adversos sobre la perfusión cerebral a corto plazo derivados de hipotensión sistémica, que contribuyen a un peor crecimiento y desarrollo cerebral posterior.

    ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO:
    Tanto la crisis en sí como el tratamiento médico antiepiléptico pueden producir cambios en la frecuencia respiratoria y cardiaca y en la tensión arterial. De modo que el primer paso siempre será atender al ABC: mantener vía aérea, ventilación y estabilidad cardiocirculatoria. 

    • Monitorización respiración y ritmo cardiaco.
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    • Rápido tratamiento de las causas conocidas (hipoglucemia, hipocalcemia).
    • Ventilación asistida si precisa.
    • Restricción fluidos (al 75% de las basales) para evitar la hiponatremia.
    • Control de la temperatura.
    • Tratamiento antiedema cerebral (sobre todo en la EHI).
    • Glucosa iv (mantener euglucémico).
    • Considerar Piridoxina (100 mg iv lento) en casos refractarios a FAE.

    ¿POR QUÉ TRATAR?:

    Las crisis en sí pueden producir deterioro hemodinámico y respiratorio (Clancy 2006, Mizrahi 2010 c). Además, se ha demostrado en varios estudios de modelo animal que las crisis per sé, empeoran la lesión cerebral, disminuyen el umbral epileptogénico favoreciendo crisis posteriores en la infancia o la edad adulta y empeoran el pronóstico neurológico (Clancy 2006, Basson 2008).

    Varios ensayos humanos sugieren que las crisis neonatales pueden lesionar más un cerebro que está en desarrollo: la actividad eléctrica excesiva puede producir alteraciones en la sinaptogénesis, disminuir la plasticidad neuronal, y predisponer al SNC a sufrir más daños en caso de recurrencia de las crisis (Rennie 2003, Clancy 2006).

    Parece que las crisis repetidas o prolongadas pueden dañar el cerebro al causar alteraciones del flujo sanguíneo cerebral, un desajuste entre la demanda y la oferta metabólica energética (caída en niveles de ATP, de la glucogenolisis y de la glucosa sanguínea cerebral) y liberación excesiva de neurotransmisores excitatorios.

    TRATAMIENTO ETIOLÓGICO:

    Es fundamental y en muchas ocasiones no se logra controlar las crisis con medicación antiepiléptica si no se trata la causa subyacente. El ejemplo más claro es la hipoglucemia, la hipocalcemia o la hipomagnesemia (Ver “Esquema de tratamiento”).

    A pesar del tratamiento etiológico, en muchos cuadros de origen no metabólico como sepsis, meningitis, HIPV o EHI se precisa tratamiento con FAE, al igual que ocurre con aquellas crisis cuya etiología se desconoce (Pérez 2008).

    TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO:

    Tras la estabilización inicial y la instauración del tratamiento etiológico cuando exista, se plantea la necesidad de medicación antiepiléptica para lo cual hay que distinguir si la crisis es epiléptica o no, basándose en criterios clínicos y electroencefalográficos (EEG convencional, EEG de amplitud integrada, vídeo-EEG). (Glass 2009).

    - Los conceptos básicos del tratamiento antiepiléptico son:
    Los fármacos antiepilépticos (FAEs) se emplean en el tratamiento de crisis epilépticas únicamente, no en aquéllas de origen no epiléptico.
    No es necesario tratar todas las crisis de origen epiléptico: las que sean breves, infrecuentes y autolimitadas no precisan tratamiento agudo ni crónico.
    Las crisis epilépticas de larga duración, frecuentes, con importante repercusión clínica y el status, sí precisa tratamiento.
    Los casos intermedios se valoran individualmente, pero generalmente se tratan también.

    - ¿Qué fármaco antiepiléptico hay que usar?
    Una encuesta  en  5 UCIN de Norte América reveló que se inicia tratamiento anticonvulsivo en el 94% de las crisis, siendo el fenobarbital la droga de elección de primera línea en el 82% de los casos (Clancy 2006, Silverstein 2008). Otra encuesta entre expertos en epilepsia refleja que el fenobarbital IV es la droga de primera línea usada más frecuentemente a pesar de la falta de información acerca de su eficacia y seguridad.

    La estrategia tradicional y más comúnmente seguida es: Fenobarbital de primera línea, seguido de fenitoína, si bien ninguno de estos dos fármacos ha demostrado ser más eficaz que el otro, y ninguno es tan eficaz como se creía (Painter 1999).

    Los fármacos de primera línea más frecuentes son el fenobarbital y la fenitoína (Pérez 2008, Mizrahi 2010 c).

    - Características farmacocinéticas de los FAEs de primera línea:

    •  Fenobarbital: FB

    Presenta eliminación renal y hepática (vigilar su administración en casos de insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática como por ejemplo en la EHI, donde tendrá menor eliminación y mayor riesgo de toxicidad). Su vida media es mayor en prematuros comparado con RNT y mayor en el primer mes de vida. Por ello, la dosis standard en prematuros tiene riesgo de toxicidad, mientras que el mantenimiento con idéntica dosis en niños mayores supone riesgo de

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    tener niveles infraterapéuticos y riesgo de recurrencia de la crisis. Por todo esto, es preciso monitorizar los niveles séricos, sobre todo en los primeros días de su administración.

    La porción libre de fenobarbital (la accesible al SNC) es muy variable. La hiperbilirrubinemia puede aumentar la fracción libre. Se cree que los niveles séricos de FB libre deberían ser de unos 25mg/L (lo que equivale a 35-40mg/Kg de dosis de carga) (Clancy 2006).

    Con niveles séricos entre 40-60 microg/L el RN podría mantener un estado de alerta y succión adecuados. Sin embargo con niveles superiores a 60 microg/L  existe una menor reactividad (Riviella 2004 a).

    • Fenitoína:

    Su farmacocinética no es linear y tiene un metabolismo hepático muy variable y una eliminación renal, con tasas de eliminación bajas en las primeras semanas de vida. Su biodisponibilidad es variable. Es muy poco hidrosoluble y tiene un pH alcalino, por lo que produce daño tisular si se administra por vía intramuscular (Riviella 2004 a). Además, cuando se redistribuye tras la primera dosis, se produce una caída en la concentración a nivel cerebral. Tiene efectos tóxicos a nivel cardiovascular.

    Por todo esto, es especialmente importante realizar mediciones de niveles séricos y en general no es aconsejable su uso continuado. Una buena alternativa es la Fosfenitoína, que parece tener menos efectos adversos cardiovasculares que la difenilhidantoína y al ser más hidrosoluble se puede administrar de forma intramuscular.

    - Fármacos de segunda línea:
    (Perlman 2008, Rennie 2003, Mizrahi 2010 c).
    El tratamiento de las de las crisis refractarias con fármacos de segunda línea no está suficientemente estudiado. Parece que los neonatólogos prefieren lidocaína y benzodiacepinas (hay varios estudios que valoran su eficacia y seguridad, sobre todo del midazolam) de segunda o tercera línea, mientras que los neurólogos pediátricos tienden a preferir valproato o topiramato, probablemente por su amplia experiencia en niños mayores (Basson 2008). 

    • Ácido Valproico:

    Actúa por varios mecanismos de acción, con el resultado final de aumentar los niveles de GABA en sistema nervioso central.

    Posee una absorción rápida por vía oral con una biodisponibilidad aproximada de 80 %. El pico de concentración plasmática ocurre entre 1 a 4 horas. El rango terapéutico está entre 50 y 100 ug/ml (aunque con cierta variabilidad interindividual). Se liga a las proteínas plasmáticas en un 90%. La concentración en el LCR alcanza el 10% de la plasmática. Se metaboliza en hígado (conjugación, en menor medida por oxidación y por el sistema Citocromo P 450 CYP2C9). Se excreta por orina, heces y leche materna. Su vida media es de aproximadamente 15 horas.
    El ácido valproico potencia la acción de los fármacos depresores del SNC (sobre todo benzodiacepinas como el diazepam). Incrementa la concentración del fenobarbital hasta el 40% cuando se administra simultáneamente, por reducción del sistema CYP 2C9, y puede aumentar la toxicidad de fenitoína por la misma razón.

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    No hay estudios controlados  que demuestren una mayor eficacia del ácido valproico en el tratamiento de las crisis neonatales específicamente, sin embargo parece que es al menos igual de eficaz que el fenobarbital (es decir, no más de 50%) y hay autores que sugieren su uso como fármaco de primera elección tras el fenobarbital si no se logra control de las crisis (Campos 2008) en lugar de la fenitoína. De hecho, en edades pediátricas, el Valproico ha desplazado a la fenitoína en el tratamiento del estatus epiléptico.

    • Benzodiacepinas (Rennie 2003)

    1. Diazepam:
    Tiene una vida media muy larga en neonatos (30-75h), con un inicio de acción muy rápido pero también un aclaramiento cerebral rápido (cede el efecto anticonvulsivante a los pocos minutos de la dosis) por lo que en ausencia de una perfusión, existe riesgo de recurrencia de las crisis (Riviella 2004 a). Puede producir depresión respiratoria, además de hipotensión y/o letargia, sobre todo cuando se emplea junto con fenobarbital, por lo que no se debe emplear en infusión si no tenemos al RN intubado.
    Su ventana terapéutica es algo estrecha y además el benzoato sódico que contiene puede desplazar la bilirrubina de la albúmina. Se puede administrar en bolos de 0.3mg/kg sin precisar ventilación mecánica (Riviella 2004 a).

    2. Lorazepam:
    Hay más experiencia con su uso en niños mayores y poco publicado sobre su uso en RN. Su inicio de acción es algo más lenta (2-3 minutos) pero su aclaramiento cerebral también (efecto anticonvulsivante dura hasta 24 horas). En niños asfixiados tiene una vida media de hasta 40 horas.
    Produce menos depresión respiratoria y/o hipotensión que el diazepam, salvo en los RNPT donde hay mayor riesgo de acumulación de la droga y por tanto de sus efectos adversos (Riviella 2004 a).
    Dosis de 0.05-0.15 mg/kg en dosis secuenciales de 0.05mg/kg a lo largo de varios minutos.

    3. Clonazepam:
    Tradicionalmente se ponía en perfusión, pero dada su semivida tan larga (24-48h) se ha visto que con monodosis de 100microg/kg/24h es suficiente. Puede producir hipersalivación y aumento de secreciones bronquiales como efectos secundarios frecuentes.

    4. Midazolam:
    Efectivo en el tratamiento del estatus en niños. Es un antagonista del GABA de corta duración; es hidrosoluble. Hay muy poca experiencia usando esta droga en neonatos. 
    Puede producir mioclonías y posturas distónicas en RNPT cuando se usa iv. Además parece que el neurodesarrollo es mejor en los RNPT sedados con morfina que con midazolam, por lo que cuanto menos, su uso en RNPT es controversial.
    Produce menos depresión respiratoria y/ hipotensión que el diazepam (Riviella 2004 b).

    • Lidocaína:

    Es un anestésico local y un antiarrítmico tipo Ib. A nivel del SNC tiene propiedades sedativas, analgésicas y anticonvulsivantes. En Escandinavia se lleva usando desde 1988 en el tratamiento de las crisis neonatales refractarias a fenobarbital y diazepam. Su eficacia (70-92%) está demostrada únicamente en un número reducido de pequeños ensayos no controlados (Rademaker 2008).

    Tiene una semivida de 3 horas tras una dosis subcutánea pero de hasta 8 horas tras tratamiento intravenoso prolongado. No se ha podido establecer una relación entre los niveles plasmáticos y los efectos anticonvulsivantes. Sin embargo, con los efectos adversos sí: niveles superiores a 15 mg/L suponen mayor riesgo de aumento de crisis recurrentes, midriasis pupilar y arritmias cardiacas. 

    Si las crisis persisten a pesar del tratamiento con lidocaína se debe reducir la dosis, no aumentarla, por el riesgo de crisis si se acumulan metabolitos. Igualmente si se produce una arritmia, se debe suspender el tratamiento.

    No administrar a RN con cardiopatías complejas o que ya hayan recibido fenitoína previamente. Precaución en su uso cuando tengan insuficiencia hepática y/o renal importante. Su uso NO está aprobado por la FDA (Food and Drug Administration)  ni por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de crisis neonatales (a fecha del año 2008). La recomendación sería emplearlo con precaución como medicación de 2ª ó 3ª línea.

    - Efectividad de los FAEs:
    Para determinar la eficacia de un FAE hay que definir cómo se valora el cese de la crisis: ¿sólo clínicamente o por medio de EEG? Usando criterios de EEG, ni el fenobarbital ni la fenitoína han demostrado ser tan eficaces como se creía (Perlman 2008, Painter 1999, Glass 2009).

    En la actualidad no hay ensayos suficientes sobre la eficacia del fenobarbital o de cualquier otro FAE y sin embargo se emplean de forma rutinaria, y es imperativo que se realicen dichos estudios basándonos en la creciente sospecha de que las crisis en sí mismas lesionan el SNC (Perlman 2008, Clancy 2006).  El “Summary Proceedings From the Neurology Group on Neonatal Seizures” concluyó que hay que realizar ensayos controlados de doble ciego para  demostrar la eficacia real del FAE más empleado actualmente que es el Fenobarbital.

    La parte activa del FAE es la que no va ligada a proteínas. Esta fracción libre y el grado de unión a proteínas es variable en cada individuo y se puede ver afectado también en le contexto de un fallo multiorgánico (FMO), de modo que algunos neonatos pueden estar en riesgo de toxicidad mientras que otros no alcanzarán niveles terapéuticos con una misma dosis de carga (Perlman 2008).

    La revisión de Evans et al de la Cochrane, no recomienda el uso profiláctico de FAEs en la EHI  (sí para el tratamiento de las crisis establecidas) (Basson 2008).

    En una revisión sistemática del 2004 se encontraron dos ensayos clínicos aleatorios con los siguientes resultados (Booth 2004):

    • El fenobarbital y la fenitoína tienen una eficacia comparable (usando criterios electroencefalográficos) pero limitada, del 45% aproximadamente cada uno, y hasta de un 59% cuando se emplean juntos, siendo la probabilidad de éxito terapéutico mayor a menor gravedad inicial de la crisis. Sugieren que el éxito podría ser mayor a mayores dosis, basándose en que los niveles séricos en plasma de fenobarbital rozaban los 40 microg/ml sin efectos secundarios. De forma similar con la fenitoína, si bien en ese caso, y a pesar de no encontrar efectos adversos a las dosis normales, dado el riego de toxicidad cardiovascular se muestran reticentes a administrar dosis mayores (Painter 1999, Basson 2008).
    • Con el fenobarbital frecuentemente cesa la crisis clínica pero persiste la eléctrica (fenómeno de “uncoupling”) dando una falsa sensación de seguridad.  En el caso de la fenitoína, no se han observado exantemas ni hipertrofia gingival salvo en tratamientos prolongados en niños mayores, pero sí existe la posibilidad de hipotensión y arritmias en niños con disfunción miocárdica en contexto de EHI (Rennie 2003).
    • Las crisis refractarias al fenobarbital parecen responder mal a los FAE de segunda línea. En un ensayo clínico en que a los no respondedores al fenobarbital, se les asignaba como medicación de 2º línea: clonazepam, midazolam o lidocaína, no encontraron respuesta al midazolam ni al  clonazepam, y sí a la lidocaína, si bien la muestra es muy pequeña (22 niños en total, 11 no respondedores al fenobarbital aleatorizados a recibir un FAE de 2º línea).

    Otro estudio posterior, no aleatorizado, retrospectivo, encontró que el midazolam era rápido y efectivo en 13 neonatos (10 con estatus epiléptico) con crisis eléctricas refractarias al fenobarbital y la fenitoína. Se administró como bolos de 0.15mg/kg seguido de una perfusión de mantenimiento a 1 microg/kg/min, aumentándolo de 0.5-1 microg/kg/min cada 2 min hasta lograr controlar las crisis, y hasta un máximo de 18 microg/kg/min. Resulta prometedor pero hacen falta ensayos clínicos aleatorizados más contundentes.

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    BIBLIOGRAFÍA:

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    -Campos J, Arruza L, Villar G et al. (2008). Convulsiones neonatales. Protocolos de Neonatología de la Asociación Española de Pediatría.2008. www.aeped.es

    -Clancy RR.(2006).  The newborn drug development initiative workshop: summary proceedings from the neurology group on neonatal seizures. Clin Ther 2006;28: 1342-1352

    -Glass HC and Wirrel E. (2009). Controversies in neonatal seizure Management. J Child Neurol 2009; 24; 591

    -Mizrahi EM. (2010). Treatment of neonatal seizures.  www.uptodate.com

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    -Pérez AV, Pérez AG y Menéndez BM. (2008). Manual de neurología infantil. 1º edición Publimed.

    -Perlman JM. (2008). Neurology: neonatal questions and controversies. Saunders Ed. 

    -Rademaker C, de Vries L. (2008). Lidocaine for neonatal seizure management. NeoReveiws 2008;9

    -Rennie JM and Boylan GB. (2003). Neonatal seizures and their treatment. Curr Opin Neurol 2003. 16:177-181  

    -Riviello JJ. (2004). Pharmacoligal review: Drug therapy for neonatal seizures: part 2. NeoReviews 2004;6

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    -Silverstein FS and Ferriero DM. (2008). Off-label use of antiepileptic drugs for the treatment of neonatal seizures. Pediatr Neurol 2008;39:77-79